研究活動情報

• Matrix Gla protein maintains normal and malignant hematopoietic progenitor cells by interacting with bone morphogenetic protein-4.

  Kana Kuronuma, Aya Yokoi, Tomoya Fukuoka, Muneaki Miyata, Akio Maekawa, Satowa Tanaka, Leo Matsubara, Chie Goto, Miki Matsuo, Hao-Wei Han, Mai Tsuruta, Haruka Murata, Hikari Okamoto, Natsumi Hasegawa, Shigetaka Asano, Mitsuhiro Ito

  Matrix Gla protein (MGP), a modulator of the BMP-SMAD signals, inhibits arterial calcification in a Glu γ-carboxylation dependent manner but the role of MGP highly expressed in a subset of bone marrow (BM) mesenchymal stem/stromal cells is unknown. Here we provide evidence that MGP might be a niche factor for both normal and malignant myelopoiesis. When mouse BM hematopoietic cells were cocultured with mitomycin C-treated BM stromal cells in the presence of anti-MGP antibody, growth of hematopoietic cells was reduced by half, and maintenance of long-term culture-initiating cells (LTC-ICs) was profoundly attenuated. Antibody-mediated blockage of MGP also inhibited growth (by a fifth) and cobblestone formation (by half) of stroma-dependent MB-1 myeloblastoma cells. MGP was undetectable in normal hematopoietic cells but was expressed in various mesenchymal cells and was aberrantly high in MB-1 cells. MGP and bone morphogenetic protein (BMP)-4 were co-induced in stromal cells cocultured with both normal hematopoietic cells and MB-1 myeloblastoma cells in an oscillating several days-periodic manner. BMP-2 was also induced in stromal cells cocultured with normal hematopoietic cells but was barely expressed when cocultured with MB-1 cells. GST-pulldown and luciferase reporter assays showed that uncarboxylated MGP interacted with BMP-4 and that anti-MGP antibody abolished this interaction. LDN-193189, a selective BMP signaling inhibitor, inhibited growth and cobblestone formation of MB-1 cells. The addition of warfarin, a selective inhibitor of vitamin K-dependent Glu γ-carboxylation, did not affect MB-1 cell growth, suggesting that uncarboxylated MGP has a biological effect in niche. These results indicate that MGP may maintain normal and malignant hematopoietic progenitor cells, possibly by modulating BMP signals independently of Glu γ-carboxylation. Aberrant MGP by leukemic cells and selective induction of BMP-4 relative to BMP-2 in stromal cells might specify malignant niche.

  2020年04月, Heliyon, 6(4) (4), e03743, 英語, 国際誌

  [査読有り]

  研究論文（学術雑誌）

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• Translin restricts the growth of pubertal mammary epithelial cells estrogen-independently in mice

  Leo Matsubara, Tomoya Fukuoka, Katsuko Sudo, Takako Fukunaga, Azusa Imanishi, Kana Kuronuma, Miki Matsuo, Shingo Kamoshida, Natsumi Hasegawa, Shigetaka Asano, Mitsuhiro Ito

  Translin, a ubiquitous RNA/DNA-binding protein that forms a hetero-octamer together with Translin-associated factor X (TRAX), possesses endoribonuclease activity and plays a physiological role in restricting the size and differentiation of mesenchymal precursor cells. However, the precise role of Translin in epithelial cells remains unclear. Here, we show evidence that Translin restricts the growth of pubertal mammary epithelial cells. The mammary epithelia of Translin-null females exhibited retarded growth before puberty, but highly enhanced growth and DNA synthesis with increased ramification after the onset of puberty. Primary cultures of Translin-null mammary epithelial cells showed augmented DNA synthesis in a ligand-independent and ligand-enhanced manner. Translin-null ovariectomized mice implanted with slow-release estrogen pellets showed enhanced length and ramification of the mammary glands. Mammary epithelial growth was also observed in ovariectomized Translin-null mice implanted with placebo pellets. Luciferase reporter assays using embryonic fibroblasts from Translin-null mice showed unaltered estrogen receptor α function. These results indicate that Translin plays a physiological role in restricting intrinsic growth, beyond mesenchymal cells, of pubertal mammary epithelial cells.

  Elsevier BV, 2020年01月, Biochemical and Biophysical Research Communications, 521(3) (3), 562 - 568, 英語, 国際誌

  研究論文（学術雑誌）

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• PML-RARα induces all-trans retinoic acid-dependent transcriptional activation through interaction with MED1.

  Tomoya Fukuoka, Asami Kawai, Taku Takahara, Mahiro Mori, Robert G Roeder, Natsumi Hasegawa, Mitsuhiro Ito

  Transcriptional activation by PML-RARα, an acute promyelocytic leukemia-related oncofusion protein, requires pharmacological concentrations of all-trans retinoic acid (ATRA). However, the mechanism by which the liganded PML-RARα complex leads to the formation of the preinitiation complex has been unidentified. Here we demonstrate that the Mediator subunit MED1 plays an important role in the ATRA-dependent activation of the PML-RARα-bound promoter. Luciferase reporter assays showed that PML-RARα induced significant transcription at pharmacological doses (1 μM) of ATRA; however, this was submaximal and equivalent to the level of transcription driven by intact RARα at physiological doses (1 nM) of ATRA. Transcription depended upon the interaction of PML-RARα with the two LxxLL nuclear receptor recognition motifs of MED1, and LxxLL→LxxAA mutations led to minimal transcription. Mechanistically, MED1 interacted ATRA-dependently with the RARα portion of PML-RARα through the two LxxLL motifs of MED1. These results suggest that PML-RARα initiates ATRA-induced transcription through its interaction with MED1.

  2019年06月, Transcription, 10(3) (3), 147 - 156, 英語, 国際誌

  研究論文（学術雑誌）

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• Translin modulates mesenchymal cell proliferation and differentiation in mice

  Yukiko Ikeuchi, Azusa Imanishi, Katsuko Sudo, Takako Fukunaga, Aya Yokoi, Leo Matsubara, Chie Goto, Tomoya Fukuoka, Kana Kuronuma, Ruri Kono, Natsumi Hasegawa, Shigetaka Asano, Mitsuhiro Ito

  Elsevier B.V., 2018年09月, Biochemical and Biophysical Research Communications, 504(1) (1), 115 - 122, 英語

  研究論文（学術雑誌）


• Periostin supports hematopoietic progenitor cells and niche-dependent myeloblastoma cells in vitro

  Satowa Tanaka, Akio Maekawa, Leo Matsubara, Azusa Imanishi, Masaya Yano, Robert G. Roeder, Natsumi Hasegawa, Shigetaka Asano, Mitsuhiro Ito

  2016年09月, BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 478(4) (4), 1706 - 1712, 英語

  [査読有り]

  研究論文（学術雑誌）


• CCAR1/CoCoA pair-mediated recruitment of the Mediator defines a novel pathway for GATA1 function

  Shumpei Mizuta, Tomoya Minami, Haruka Fujita, Chihiro Kaminaga, Keiji Matsui, Ruri Ishino, Azusa Fujita, Kasumi Oda, Asami Kawai, Natsumi Hasegawa, Norinaga Urahama, Robert G. Roeder, Mitsuhiro Ito

  2014年01月, GENES TO CELLS, 19(1) (1), 28 - 51, 英語

  [査読有り]

  研究論文（学術雑誌）


• Mediator subunit MED1 is a T3-dependent and T3-independent coactivator on the thyrotropin β gene promoter.

  松井 啓治, 長谷川 菜摘, 伊藤 光宏

  2013年10月, Biochem Biophys Res Commun., 440(1) (1), 184 - 189, 英語

  [査読有り]

  研究論文（学術雑誌）


• FGF7 supports hematopoietic stem and progenitor cells and niche-dependent myeloblastoma cells via autocrine action on bone marrow stromal cells in vitro

  Ruri Ishino, Kaori Minami, Satowa Tanaka, Mami Nagai, Keiji Matsui, Natsumi Hasegawa, Robert G. Roeder, Shigetaka Asano, Mitsuhiro Ito

  2013年10月, BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 440(1) (1), 125 - 131, 英語

  [査読有り]

  研究論文（学術雑誌）


• Mediator Subunits MED1 and MED24 Cooperatively Contribute to Pubertal Mammary Gland Development and Growth of Breast Carcinoma Cells

  Natsumi Hasegawa, Akiko Sumitomo, Azusa Fujita, Nami Aritome, Shumpei Mizuta, Keiji Matsui, Ruri Ishino, Kana Inoue, Norinaga Urahama, Junko Nose, Toru Mukohara, Shingo Kamoshida, Robert G. Roeder, Mitsuhiro Ito

  2012年04月, MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY, 32(8) (8), 1483 - 1495, 英語

  [査読有り]

  研究論文（学術雑誌）


• The transcriptional mediator subunit MED1/TRAP220 in stromal cells is involved in hematopoietic stem/progenitor cell support through osteopontin expression.

  Akiko Sumitomo, Ruri Ishino, Norinaga Urahama, Kana Inoue, Kenji Yonezawa, Natsumi Hasegawa, Osamu Horie, Hiroshi Matsuoka, Toru Kondo, Robert G Roeder, Mitsuhiro Ito

  MED1/TRAP220, a subunit of the transcriptional Mediator/TRAP complex, is crucial for various biological events through its interaction with distinct activators, such as nuclear receptors and GATA family activators. In hematopoiesis, MED1 plays a pivotal role in optimal nuclear receptor-mediated myelomonopoiesis and GATA-1-induced erythropoiesis. In this study, we present evidence that MED1 in stromal cells is involved in supporting hematopoietic stem and/or progenitor cells (HSPCs) through osteopontin (OPN) expression. We found that the proliferation of bone marrow (BM) cells cocultured with MED1 knockout (Med1(-/-)) mouse embryonic fibroblasts (MEFs) was significantly suppressed compared to the control. Furthermore, the number of long-term culture-initiating cells (LTC-ICs) was attenuated for BM cells cocultured with Med1(-/-) MEFs. The vitamin D receptor (VDR)- and Runx2-mediated expression of OPN, as well as Mediator recruitment to the Opn promoter, was specifically attenuated in the Med1(-/-) MEFs. Addition of OPN to these MEFs restored the growth of cocultured BM cells and the number of LTC-ICs, both of which were attenuated by the addition of the anti-OPN antibody to Med1(+/+) MEFs and to BM stromal cells. Consequently, MED1 in niche appears to play an important role in supporting HSPCs by upregulating VDR- and Runx2-mediated transcription on the Opn promoter.

  2010年10月, Molecular and cellular biology, 30(20) (20), 4818 - 27, 英語, 国際誌

  研究論文（学術雑誌）


• Involvement of Transcriptional Mediator Subunit TRAP220/MED1 in Action of Niche Cells to Support Hematopoietic Stem/Progenitor Cells.

  Kana Inoue, Akiko Sumitomo, Natsumi Hasegawa, Ayuko Kasai, Kenji Yonezawa, Norinaga Urahama, Mitsuhiro Ito

  2008年11月, BLOOD, 112(11) (11), 1225 - 1225, 英語

  [査読有り]

  研究論文（その他学術会議資料等）

• 転写共役因子MED1の核内受容体結合能は低温環境での体温維持に必須である

  平野希依, Kie Hirano, 物延沙耶, Saya Mononobe, 長谷川菜摘, 伊藤光宏

  第40回日本分子生物学会, 2017年, 日本語, 国内会議

  ポスター発表


• 転写共役因子MED1によるIL-33誘導性の2型自然リンパ球の動員調節

  安達枝里, 長谷川菜摘, 前川茜(Akane Maekawa, 物延沙耶, Saya Mononobe, 平野希依(Kie Hirano, 後藤千恵(Chie Goto, 横井彩(Aya Yokoi, 黒沼加菜, Kana Kuronuma, 伊藤光宏

  第40回日本分子生物学会, 2017年, 日本語, 国内会議

  ポスター発表


• MED1 の核内受容体結合能を廃絶した変異マウスにおける脂質代謝制御因子の発現

  物延沙耶, 平野希依, 安達枝里, 峰松侑希, 松尾美希, 後和佳澄, 服部美咲, 黒沼加菜, 長谷川菜摘, 伊藤光宏

  第40回日本分子生物学会, 2017年, 日本語, 国内会議

  ポスター発表


• GATA1のN端活性化ドメインを介する転写活性化におけるメディエーターの関与の可能性

  福岡知也, Tomoya Fukuoka, 松尾美希(Miki Matsuo, 後和佳澄, Kasumi Gowa, 森真洋(Mahiro Mori, 河合麻美, Asami Kawai, 水田駿平, Shunpei Mizuta, 峰松侑希, Yuki Minematsu, 服部美咲, Misaki Hattori, 長谷川菜摘, 伊藤光宏

  第40回日本分子生物学会, 2017年, 日本語, 国内会議

  ポスター発表


• 乳癌発症が遺伝要因と環境要因に依存する可能性−乳癌モデルマウスの検討

  井之上 菜名子, 長谷川 菜摘, 伊藤 光宏

  第38回日本分子生物学会, 2016年, 日本語, 国内会議

  ポスター発表


• 骨髄間質細胞が産生するオステオポンチンは造血幹・前駆細胞をCD44を介して支持する

  矢野 雅也, 長谷川 菜摘, 伊藤 光宏

  第38回日本分子生物学会, 2016年, 日本語, 国内会議

  ポスター発表


• The role of MED1 in breast carcinogenesis and progression

  峰松 有希, 井之上 菜名子, 長谷川 菜摘, 伊藤 光宏

  第39回日本分子生物学会, 2016年, 日本語, 国内会議

  ポスター発表


• RAR-binding ability of MED1 is required for high-concentrationATRA-dependent activation of PML-RARα

  高原 拓, 河合 麻美, 森 真洋, 長谷川 菜摘, 伊藤 光宏

  第78回日本血液学会学術集会, 2016年, 日本語, 国内会議

  ポスター発表


• Periostin supports normal and malignant hematopoietic stem/progenitor cells in vitro.

  前川 晶保, 長谷川 菜摘, 伊藤 光宏

  第38回日本分子生物学会, 2016年, 日本語, 国内会議

  ポスター発表


• Periostin supports hematopoietic stem/progenitor cells and niche-dependent myeloblastoma cells.

  田中 里和, 長谷川 菜摘, 伊藤 光宏

  第38回日本分子生物学会, 2016年, 日本語, 国内会議

  ポスター発表


• Periostin supports hematopoietic stem:progenitor cells and niche-dependent myeloblastoma cells in vitro

  前川 晶保, 長谷川 菜摘, 伊藤 光宏

  58th ASH Annual Meeting and Exposition, 2016年, 英語, 国際会議

  ポスター発表


• Mediator subunit MED1 is required for PML-RARα fusion protein-induced transcriptional activation in response high concentration all-trans retinoic acid.

  高原 拓, 長谷川 菜摘, 伊藤 光宏

  第38回日本分子生物学会, 2016年, 日本語, 国内会議

  ポスター発表


• MED1結合蛋白CCAR1とCoCoAはPPARγ2誘導性の白色脂肪細胞分化を司る

  武元 優允, 長谷川 菜摘, 伊藤 光宏

  第38回日本分子生物学会, 2016年, 日本語, 国内会議

  ポスター発表


• MED1-dependent and -independent coactivation mechanism of Mediator for GATA1 action

  森 真洋, 河合 麻美, 高原 拓, 長谷川 菜摘, 伊藤 光宏

  第78回日本血液学会学術集会, 2016年, 日本語, 国内会議

  ポスター発表


• High-concentration ATRA-dependent activation of PML-RARα requires Mediator subunit MED1.

  河合 麻美, 長谷川 菜摘, 伊藤 光宏

  日本血液学会, 2016年, 日本語, 国内会議

  ポスター発表


• GATA1による転写活性化におけるMED1依存性と非依存性の機序

  森 真洋, 長谷川 菜摘, 伊藤 光宏

  第38回日本分子生物学会, 2016年, 日本語, 国内会議

  ポスター発表


• Periostin supports normal and malignant hematopoietic stem/progenitor cells in vitro.

  田中 里和, 長谷川 菜摘, 伊藤 光宏

  International Conference on The Tumour Microenvironment in the Haematological Malignancies and its Therapeutic Targeting, European, 2015年05月, 英語, 国際会議

  ポスター発表


• 乳癌発症が遺伝要因と環境要因に依存する可能性−乳癌モデルマウスの検討

  井之上 菜名子, 長谷川 菜摘, 伊藤 光宏

  第38回日本分子生物学会, 2015年, 日本語, 国内会議

  ポスター発表


• 骨髄間質細胞が産生するオステオポンチンは造血幹・前駆細胞をCD44を介して支持する

  矢野 雅也, 長谷川 菜摘, 伊藤 光宏

  第38回日本分子生物学会, 2015年, 日本語, 国内会議

  ポスター発表


• Periostin supports normal and malignant hematopoietic stem:progenitor cells in vitro.

  前川 晶保, 長谷川 菜摘, 伊藤 光宏

  第38回日本分子生物学会, 2015年, 日本語, 国内会議

  ポスター発表


• Periostin supports hematopoietic stem:progenitor cells and niche-dependent myeloblastoma cells.

  田中 里和, 長谷川 菜摘, 伊藤 光宏

  第38回日本分子生物学会, 2015年, 日本語, 国内会議

  ポスター発表


• Mediator subunit MED1 is required for PML-RARα fusion protein-induced transcriptional activation in response high concentration all-trans retinoic acid.

  高原 拓, 長谷川 菜摘, 伊藤 光宏

  第38回日本分子生物学会, 2015年, 日本語, 国内会議

  ポスター発表


• MED1結合蛋白CCAR1とCoCoAはPPARγ2誘導性の白色脂肪細胞分化を司る

  武元 優允, 長谷川 菜摘, 伊藤 光宏

  第38回日本分子生物学会, 2015年, 日本語, 国内会議

  ポスター発表


• High-concentration ATRA-dependent activation of PML-RARα requires Mediator subunit MED1.

  河合 麻美, 長谷川 菜摘, 伊藤 光宏

  第77回日本血液学会学術集会, 2015年, 日本語, 国内会議

  ポスター発表


• GATA1による転写活性化におけるMED1依存性と非依存性の機序

  森 真洋, 長谷川 菜摘, 伊藤 光宏

  第38回日本分子生物学会, 2015年, 日本語, 国内会議

  ポスター発表


• FGF8 supports hematopoietic stem and progenitor cells and niche-dependent myeloblastoma cells via autocrine action on bone marrow stromal cells in vitro.

  石野 瑠璃, 長谷川 菜摘, 伊藤 光宏

  Highlights of ASH in Asia, 2014年03月, 英語, 国際会議

  [招待有り]

  口頭発表（招待・特別）


• FGF7 supports hematopoietic stem and progenitor cells and niche-dependent myeloblastoma cells via autocrine action on bone marrow stromal cells in vitro.

  松井 啓司, 長谷川 菜摘, 伊藤 光宏

  55th Annual Meeting of the American Society of Hematology, 2013年12月, 英語, 国際会議

  ポスター発表


• PHYSICAL INTERACTION BETWEEN PPARγ AND MEDIATOR SUBUNIT MED1 IS CRUCIAL FOR INDUCED ADIPOCYTE HYPERTROPHY

  伊藤 光宏, 長谷川 菜摘

  MECHANISMS OF EUKARYOTIC TRANSCRIPTION 2013, 2013年08月, 英語, Cold Spring Harbor Laboratory, 国際会議

  ポスター発表

• 日本超音波検査学会

• ホルモン依存性癌と転写コアクチベーターMED1：診断と治療標的の可能性

  長谷川 菜摘

  科学研究費補助金／若手研究, 2018年04月 - 2022年03月, 研究代表者

  競争的資金


• 基本的転写共役因子MED1が担う乳癌の発症と特性

  長谷川 菜摘

  学術研究助成基金助成金／若手研究(B), 2015年04月 - 2018年03月, 研究代表者

  競争的資金


• 転写メディエーターが担う乳癌の発癌と特性

  長谷川 菜摘

  科学研究費補助金／研究活動スタート支援, 2013年08月 - 2015年03月, 研究代表者

  競争的資金