研究活動情報

• Heterogeneity of perivascular astrocyte endfeet depending on vascular regions in the mouse brain.

  Takeshi Kameyama, Muneaki Miyata, Hajime Shiotani, Jun Adachi, Soichiro Kakuta, Yasuo Uchiyama, Kiyohito Mizutani, Yoshimi Takai

  Astrocytes interact with not only synapses but also brain blood vessels through perivascular astrocyte endfeet (PV-AEF) to form the neurovascular unit (NVU). However, PV-AEF components have not been fully identified. Here, we biochemically isolated blood vessels from mouse brain homogenates and purified PV-AEF. The purified PV-AEF were observed in different sizes, similar to PV-AEF on brain blood vessels. Mass spectrometry analysis identified 9,762 proteins in the purified PV-AEF, including cell adhesion molecules, nectin-2δ, Kirrel2, and podoplanin. Immunofluorescence microscopic analysis revealed that nectin-2δ and podoplanin were concentrated mainly in arteries/arterioles and veins/venules of the mouse brain, whereas Kirrel2 was mainly in arteries/arterioles. Nectin-2α/δ, Kirrel2, and podoplanin were preferentially observed in large sizes of the purified PV-AEF. Furthermore, Kirrel2 potentially has cell adhesion activity of cultured astrocytes. Collectively, these results indicate that PV-AEF have heterogeneity in sizes and molecular components, implying different roles of PV-AEF in NVU function depending on vascular regions.

  2023年10月, iScience, 26(10) (10), 108010 - 108010, 英語, 国際誌

  [査読有り]

  研究論文（学術雑誌）

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• Necl2/3-mediated mechanism for tripartite synapse formation.

  Osamu Nozawa, Muneaki Miyata, Hajime Shiotani, Takeshi Kameyama, Ryouhei Komaki, Tatsuhiro Shimizu, Toshihiko Kuriu, Yutaro Kashiwagi, Yuka Sato, Michinori Koebisu, Atsu Aiba, Shigeo Okabe, Kiyohito Mizutani, Yoshimi Takai

  Ramified, polarized protoplasmic astrocytes interact with synapses via perisynaptic astrocyte processes (PAPs) to form tripartite synapses. These astrocyte-synapse interactions mutually regulate their structures and functions. However, molecular mechanisms for tripartite synapse formation remain elusive. We developed an in vitro co-culture system for mouse astrocytes and neurons that induced astrocyte ramifications and PAP formation. Co-cultured neurons were required for astrocyte ramifications in a neuronal activity-dependent manner and synaptically released glutamate and activation of astrocytic mGluR5 metabotropic glutamate receptor were likely involved in astrocyte ramifications. Astrocytic Necl-2/CADM1 trans-interacted with axonal Necl-3/CADM2, inducing astrocyte-synapse interactions and astrocyte functional polarization by recruiting EAAT1/2 glutamate transporters and Kir4.1 K+ channel to the PAPs, without affecting astrocyte ramifications. This Necl-2/3 trans-interaction increased functional synapse number. Thus, astrocytic Necl-2, synaptically released glutamate, and axonal Necl-3 cooperatively formed tripartite glutamatergic synapses in vitro. Studies on hippocampal mossy fiber synapses in Necl-3 knockout and Necl-2/3 double knockout mice confirmed these novel mechanisms for astrocyte-synapse interactions and astrocyte functional polarization in vivo.

  2023年02月, Development (Cambridge, England), 150(4) (4), 英語, 国際誌

  [査読有り]

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• Stimulatory role of nectin-4 and p95-ErbB2 in multilayered T47D cell proliferation.

  Shin Kedashiro, Takeshi Kameyama, Kiyohito Mizutani, Yoshimi Takai

  Multilayered proliferation in an adherent culture as well as proliferation in a suspension culture is a characteristic feature of cancer cells. We previously showed using T47D human mammary cancer cells that nectin-4, upregulated in many cancer cells, cis-interacts with ErbB2 and its trastuzumab-resistant splice variants, p95-ErbB2 and ErbB2ΔEx16, and enhances DNA synthesis mainly through the PI3K-AKT pathway in an adherent culture. We showed here that only the combination of nectin-4 and p95-ErbB2, but not that of nectin-4 and ErbB2 or that of nectin-4 and ErbB2ΔEx16, cooperatively enhanced multilayered T47D cell proliferation through the Hippo pathway-mediated SOX2 gene expression in an adherent culture. T47D cells expressed the components of the apical junctional complex (AJC) consisting of adherens junctions (AJs) and tight junctions and cell polarity molecules, but not the AJ component afadin. The AJC and apicobasal polarity were disorganized in T47D cells in a monolayer and T47D cells stably expressing both nectin-4 and p95-ErbB2 in multilayers. These results indicate that nectin-4 and p95-ErbB2 play a stimulatory role in multilayered proliferation in an adherent culture.

  2022年04月, Genes to cells : devoted to molecular & cellular mechanisms, 英語, 国際誌

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• Nectin-2 in general and in the brain

  Kiyohito Mizutani, Muneaki Miyata, Hajime Shiotani, Takeshi Kameyama, Yoshimi Takai

  Springer Science and Business Media LLC, 2021年10月, Molecular and Cellular Biochemistry

  [査読有り]

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• Nectins and Nectin-like molecules in synapse formation and involvement in neurological diseases

  Kiyohito Mizutani, Muneaki Miyata, Hajime Shiotani, Takeshi Kameyama, Yoshimi Takai

  Elsevier BV, 2021年09月, Molecular and Cellular Neuroscience, 115, 103653 - 103653

  [査読有り]

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• Nectin-4 and p95-ErbB2 cooperatively regulate Hippo signaling-dependent SOX2 gene expression, enhancing anchorage-independent T47D cell proliferation.

  Shin Kedashiro, Takeshi Kameyama, Kiyohito Mizutani, Yoshimi Takai

  Nectin-4, upregulated in various cancer cells, cis-interacts with ErbB2 and its trastuzumab-resistant splice variants, p95-ErbB2 and ErbB2∆Ex16, enhancing DNA synthesis through the PI3K-AKT signaling in human breast cancer T47D cells in an adherent culture. We found here that nectin-4 and p95-ErbB2, but not nectin-4 and either ErbB2 or ErbB2∆Ex16, cooperatively enhanced SOX2 gene expression and cell proliferation in a suspension culture. This enhancement of T47D cell proliferation in a suspension culture by nectin-4 and p95-ErbB2 was dependent on the SOX2 gene expression. In T47D cells, nectin-4 and any one of p95-ErbB2, ErbB2, or ErbB2∆Ex16 cooperatively activated the PI3K-AKT signaling, known to induce the SOX2 gene expression, to similar extents. However, only a combination of nectin-4 and p95-ErbB2, but not that of nectin-4 and either ErbB2 or ErbB2∆Ex16, cooperatively enhanced the SOX2 gene expression. Detailed studies revealed that only nectin-4 and p95-ErbB2 cooperatively activated the Hippo signaling. YAP inhibited the SOX2 gene expression in this cell line and thus the MST1/2-LATS1/2 signaling-mediated YAP inactivation increased the SOX2 gene expression. These results indicate that only the combination of nectin-4 and p95-ErbB2, but not that of nectin-4 and either ErbB2 or ErbB2∆Ex16, cooperatively regulates the Hippo signaling-dependent SOX2 gene expression, enhancing anchorage-independent T47D cell proliferation.

  2021年04月, Scientific reports, 11(1) (1), 7344 - 7344, 英語, 国際誌

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• Identification of Sox2 and NeuN Double-Positive Cells in the Mouse Hypothalamic Arcuate Nucleus and Their Reduction in Number With Aging

  Ayumu Sugiura, Tatsuhiro Shimizu, Takeshi Kameyama, Tomohiko Maruo, Shin Kedashiro, Muneaki Miyata, Kiyohito Mizutani, Yoshimi Takai

  2021年03月, FRONTIERS IN AGING NEUROSCIENCE, 12, 英語

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• Nectin-2α is localized at cholinergic neuron dendrites and regulates synapse formation in the medial habenula.

  Hajime Shiotani, Muneaki Miyata, Takeshi Kameyama, Kenji Mandai, Miwako Yamasaki, Masahiko Watanabe, Kiyohito Mizutani, Yoshimi Takai

  The medial habenula (MHb) receives afferents from the triangular septum and the medial septal complex, projects efferents to the interpeduncular nucleus (IPN) in the midbrain to regulate dopamine and serotonin levels, and is implicated in stress, depression, memory, and nicotine withdrawal syndrome. We previously showed that the cell adhesion molecule nectin-2α is localized at the boundary between adjacent somata of clustered cholinergic neurons and regulates the voltage-gated A-type K+ channel Kv4.2 localization at membrane specializations in the MHb. This adhesion apparatus, named nectin-2α spots, is not associated with the nectin-binding protein afadin or any classic cadherins and their binding proteins p120-catenin and β-catenin. We showed here that nectin-2α was additionally localized at cholinergic neuron dendrites in synaptic regions of the MHb. The genetic ablation of nectin-2 reduced the number of synapses in the MHb without affecting their morphology. Nectin-2α was associated with afadin, cadherin-8, p120-catenin, β-catenin, and αN-catenin, forming puncta adherentia junctions (PAJs). Nectin-2α was observed in the IPN, but not in the triangular septum or the medial septal complex. The genetic ablation of nectin-2 did not affect synapse formation in the IPN. These results indicate that nectin-2α forms two types of adhesion apparatus in the MHb, namely nectin-2α spots at neighboring somata and PAJs at neighboring dendrites, and that dendritic PAJs regulate synapse formation in the MHb. This article is protected by copyright. All rights reserved.

  2020年05月, The Journal of comparative neurology, 529(2) (2), 450 - 477, 英語, 国際誌

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  研究論文（学術雑誌）


• BinCARD2 as a positive regulator of interferon response in innate immunity.

  Suzuki H, Kameyama T, Takaoka A

  2019年04月, Biochemical and biophysical research communications, 511(2) (2), 287 - 293

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• Constitutive aryl hydrocarbon receptor signaling constrains type I interferon-mediated antiviral innate defense

  Taisho Yamada, Hiromasa Horimoto, Takeshi Kameyama, Sumio Hayakawa, Hiroaki Yamato, Masayoshi Dazai, Ayato Takada, Hiroshi Kida, Debbie Bott, Angela C. Zhou, David Hutin, Tania H. Watts, Masahiro Asaka, Jason Matthews, Akinori Takaoka

  2016年06月, NATURE IMMUNOLOGY, 17(6) (6), 687 - +, 英語

  [査読有り]

  研究論文（学術雑誌）


• A role of the sphingosine-1-phosphate (S1P)-S1P receptor 2 pathway in epithelial defense against cancer (EDAC).

  Sayaka Yamamoto, Yuta Yako, Yoichiro Fujioka, Mihoko Kajita, Takeshi Kameyama, Shunsuke Kon, Susumu Ishikawa, Yusuke Ohba, Yusuke Ohno, Akio Kihara, Yasuyuki Fujita

  At the initial step of carcinogenesis, transformation occurs in single cells within epithelia, where the newly emerging transformed cells are surrounded by normal epithelial cells. A recent study revealed that normal epithelial cells have an ability to sense and actively eliminate the neighboring transformed cells, a process named epithelial defense against cancer (EDAC). However, the molecular mechanism of this tumor-suppressive activity is largely unknown. In this study, we investigated a role for the sphingosine-1-phosphate (S1P)-S1P receptor 2 (S1PR2) pathway in EDAC. First, we show that addition of the S1PR2 inhibitor significantly suppresses apical extrusion of RasV12-transformed cells that are surrounded by normal cells. In addition, knockdown of S1PR2 in normal cells induces the same effect, indicating that S1PR2 in the surrounding normal cells plays a positive role in the apical elimination of the transformed cells. Of importance, not endogenous S1P but exogenous S1P is involved in this process. By using FRET analyses, we demonstrate that S1PR2 mediates Rho activation in normal cells neighboring RasV12-transformed cells, thereby promoting accumulation of filamin, a crucial regulator of EDAC. Collectively these data indicate that S1P is a key extrinsic factor that affects the outcome of cell competition between normal and transformed epithelial cells.

  2016年02月, Molecular biology of the cell, 27(3) (3), 491 - 9, 英語, 国際誌

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  研究論文（学術雑誌）


• Helicobacter pylori induces IL-1β protein through the inflammasome activation in differentiated macrophagic cells.

  Kameoka S, Kameyama T, Hayashi T, Sato S, Ohnishi N, Hayashi T, Murata-Kamiya N, Higashi H, Hatakeyama M, Takaoka A

  2016年, Biomedical research (Tokyo, Japan), 37(1) (1), 21 - 27, 英語

  [査読有り]

  研究論文（学術雑誌）


• The microRNA miR-485 targets host and influenza virus transcripts to regulate antiviral immunity and restrict viral replication

  Harshad Ingle, Sushil Kumar, Ashwin Ashok Raut, Anamika Mishra, Diwakar Dattatraya Kulkarni, Takeshi Kameyama, Akinori Takaoka, Shizuo Akira, Himanshu Kumar

  2015年12月, SCIENCE SIGNALING, 8(406) (406), ra126, 英語

  [査読有り]

  研究論文（学術雑誌）


• The RNA Sensor RIG-I Dually Functions as an Innate Sensor and Direct Antiviral Factor for Hepatitis B Virus

  Seiichi Sato, Kai Li, Takeshi Kameyama, Takaya Hayashi, Yuji Ishida, Shuko Murakami, Tsunamasa Watanabe, Sayuki Iijima, Yu Sakurai, Koichi Watashi, Susumu Tsutsumi, Yusuke Sato, Hidetaka Akita, Takaji Wakita, Charles M. Rice, Hideyoshi Harashima, Michinori Kohara, Yasuhito Tanaka, Akinori Takaoka

  2015年01月, IMMUNITY, 42(1) (1), 123 - 132, 英語

  [査読有り]

  研究論文（学術雑誌）


• Characterization of innate immune signalings stimulated by ligands for pattern recognition receptors.

  Kameyama T, Takaoka A

  2014年, Methods in molecular biology (Clifton, N.J.), 1142, 19 - 32

  [査読有り]


• Targeted Induction of Interferon-λ in Humanized Chimeric Mouse Liver Abrogates Hepatotropic Virus Infection.

  Nakagawa S, Hirata Y, Kameyama T, Tokunaga Y, Nishito Y, Hirabayashi K, Yano J, Ochiya T, Tateno C, Tanaka Y, Mizokami M, Tsukiyama-Kohara K, Inoue K, Yoshiba M, Takaoka A, Kohara M

  2013年03月, PloS one, 8(3) (3), e59611, 英語

  [査読有り]

  研究論文（学術雑誌）


• R248Q変異p53によるH1299細胞の浸潤能増強(p53 dominant-negative mutant R248Q promotes invasion of H1299 cells)

  吉川 和人, 浜田 淳一, 亀山 武志, 鈴木 友希子, 伊川 真弓, 多田 光宏, 中川 宏治, 北川 善政, 守内 哲也

  (一社)日本癌学会, 2009年08月, 日本癌学会総会記事, 68回, 143 - 143, 英語

• B型肝炎ウイルス感染に対するRNAセンサーRIG‐Iのデュアル機能による生体防御機構

  佐藤精一, 亀山武志, 高岡晃教, 佐藤精一, 亀山武志, 高岡晃教

  2016年01月15日, 感染・炎症・免疫, 45(4) (4), 270‐277, 日本語


• B型肝炎ウイルス感染におけるRIG‐Iのウイルスセンサーおよび抗ウイルス因子としてのデュアル機能

  亀山武志, 亀山武志, 佐藤精一, 佐藤精一, 高岡晃教, 高岡晃教

  科学評論社, 2015年07月25日, 月刊臨床免疫・アレルギー科, 64(1) (1), 78 - 84, 日本語


• ピロリ菌の病原因子CagAはNLRP3inflammasomeを活性化し,IL‐1βを産生する

  亀岡章一郎, 亀山武志, 佐藤精一, 林剛瑠, 大西なおみ, 紙谷尚子, 東秀明, 畠山昌則, 高岡晃教

  2015年, 日本生化学会大会(Web), 88th, 3TTOKUP-07(3P1168) (WEB ONLY), 日本語


• B型肝炎ウイルスの持続感染を再現する効率的な培養細胞評価系の開発に関する研究 自然免疫認識機構の制御によるHBV複製への影響

  高岡晃教, 佐藤精一, LI Kai, 亀山武志, 林隆也, 原島秀吉, 秋田英万, 櫻井遊, 小原道法, 脇田隆字, 渡士幸一

  2015年, B型肝炎ウイルスの持続感染を再現する効率的な培養細胞評価系の開発に関する研究 平成26年度 総括・分担研究報告書, 56‐61, 日本語


• 核酸を用いた自然免疫経路活性化による抗腫瘍効果の検討

  亀山武志, 木口舞美, 佐藤精一, 石川浩三, 高岡晃教

  2014年06月30日, 日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集, 18th, 110, 日本語


• B型肝炎ウイルスの持続感染を再現する効率的な培養細胞評価系の開発に関する研究 自然免疫認識機構の制御によるHBV複製への影響

  高岡晃教, 佐藤精一, LI Kai, 亀山武志, 林隆也, 原島秀吉, 秋田英万, 櫻井遊

  2014年, B型肝炎ウイルスの持続感染を再現する効率的な培養細胞評価系の開発に関する研究 平成25年度 総括・分担研究報告書, 55‐59, 日本語


• 抗ウイルス応答において活性化されるRIG-Iの強力な調節因子ZAPSの同定

  白鳥 聡一, 早川 清雄, 大和 弘明, 亀山 武志, 北辻 千展, 樫木 芙美, 後藤 翔平, 亀岡 章一郎, 藤倉 大輔, 山田 大翔, 水谷 龍明, 数馬田 美香, 佐藤 麻衣子, 田中 淳司, 浅香 正博, 大場 雄介, 宮崎 忠昭, 今村 雅寛, 高岡 晃教

  2012年08月01日, 北海道醫學雜誌 = Acta medica Hokkaidonensia, 87(4) (4), 194 - 194, 日本語


• チロシン脱リン酸化酵素であるPRL‐3は癌抑制遺伝子p53の転写活性を制御する

  亀山武志, 亀山武志, 中川宏治, 浜田淳一, 多田光宏, 柏崎晴彦, 守内哲也, 井上農夫男

  2008年, 生化学, 1P-1154, 日本語

• がん生物学イラストレイテッド

  渋谷 正史, 湯浅 保仁

  分担執筆, Chapter 5 2.上皮間葉転換, 羊土社, 2019年, 日本語, ISBN: 9784758120968


• 免疫疾患 : 疾患モデルの作製と利用

  岩倉 洋一郎

  分担執筆, 第3節 第2項 IRFファミリー, エル・アイ・シー, 2011年, 日本語, ISBN: 9784900487499

• ウイルスに対する免疫応答を規定する非感染状態の免疫システムに関する研究

  亀山 武志, 高岡 晃教, 山田 大翔, 佐藤 精一

  日本学術振興会, 科学研究費助成事業 基盤研究(C), 基盤研究(C), 神戸大学, 2018年04月 - 2021年03月

  ウイルス感染において必須のインターフェロン(IFN)は，非感染状態においても，非常に微量に産生されていることが知られており，この構成的に産生されるインターフェロンとそのシグナルは，ウイルス感染後に強力に誘導されるインターフェロン産生に寄与することが知られている．これまで研究代表者らは，ウイルス感染に対する感染防御システムの研究を推進し，ウイルス感染時に誘導されるI型およびIII型インターフェロンの発現誘導やその制御機構に関する研究を行ってきた(Nature Immunology 2011 12:37-44; Immunity 2015 42:123-32; Nature Immunology 2016 17:687-94).一般的にウイルスに対する免疫応答はウイルス感染後に活性化する自然免疫応答が重要であると考えられているが，こうした研究を実施する中で，感染後に活性化される自然免疫応答の重要性と同時に，非感染状態における細胞の状態が抗ウイルス応答に大きく影響を受けるのではないかと考えるに至った．つまり感染症に対する生体防御は，感染前の状態によって規定されると考えられる．本研究課題では，非感染時の定常状態における免疫システム，特に構成的に産生されるインターフェロンとそれを制御する制御因子に着目して研究を推進し，このような非感染時の免疫システムを制御することによって，これまでにない新しいアプローチでの感染症やがんに対する予防法を開拓するための分子基盤を構築することを目指している． 本研究では， [1] 構成的なインターフェロンの産生誘導メカニズムとその制御機構について，[2] 非感染時の定常状態における免疫システムを制御するシグナルについて，の2点を中心に研究を進める予定である．


• 食品由来の核酸による新規口腔内免疫システム活性化に関する基礎的研究

  早川 清雄, 高岡 晃教, 亀山 武志

  日本学術振興会, 科学研究費助成事業 挑戦的萌芽研究, 挑戦的萌芽研究, 東京医科歯科大学, 2014年04月01日 - 2017年03月31日

  我々は、毎日、多くの食事を摂取している。食事には、ビタミン・ミネラル・タンパク質をはじめとした必須な栄養素が豊富に含まれており、それらが身体や健康の維持に重要であることが明らかにされている。しかしながら、食品に含まれる核酸による機能性は、ほとんど明らかにされていない。そこで、食品に含まれる核酸に注目し自然免疫応答に対する効果について検討を行った。免疫応答をつかさどるマクロファージ細胞に対して数種類の食品から抽出した核酸と口腔内に存在するペプチドを混合し処理を行うと、細胞質のセンサー分子を介して自然免疫応答が活性化されることがわかってきた。食品由来の核酸は、健康の一端を担っている可能性がある。


• 核酸アジュバントを用いた新しい誘導型局所自然免疫活性化機構の開発

  高岡 晃教, 佐藤 精一, 亀山 武志

  日本学術振興会, 科学研究費助成事業 挑戦的萌芽研究, 挑戦的萌芽研究, 北海道大学, 2013年04月01日 - 2015年03月31日

  アジュバントは，ワクチンや腫瘍免疫治療の重要な成分である．副作用を減らし効果的に自然免疫応答を活性化する為には，組織局所で活性調節可能なアジュバントを開発する事が重要である．本研究はシトシン残基にCystamine修飾したC型CpG配列を作製し，Ｘ線照射によって効率は低いが構造変化を引き起こす事を示した．またこの核酸が自然免疫応答活性を有する事を示した．これらの結果からこの核酸は，放射線照射部位局所に免疫応答を誘導できるswitchableな新しいアジュバントとなる可能性が示された．今後効率良く構造変化を誘導し自然免疫システムを活性化する核酸アジュバントの開発につなげたい．


• 核酸による新しい口腔内免疫賦活化の原理の確立とその応用を目指す基盤研究

  亀山 武志, 早川 清雄, 足立 義博クリストファー, 高岡 晃教, 岡田 佳奈子, 戸田 逢香

  日本学術振興会, 科学研究費助成事業 基盤研究(C), 基盤研究(C), 北海道大学, 2011年 - 2013年, 研究代表者

  食品には様々な栄養が含まれているが，食品由来の核酸の栄養学的な役割については充分に明らかにされていない．一方で口腔内における自然免疫システムは，生体防御という観点から重要な機能を担っている事が示唆されているが，その詳細については未だ不明である．本研究では，野菜由来のDNAが自然免疫システムを活性化することを，細胞レベルやマウスの個体レベルで明らかにした．今後，食事によって摂取される食餌性核酸の栄養免疫学的な役割について追求していきたいと考えている．

  競争的資金


• 腫瘍由来のＤＮＡを標的とする自然免疫応答の解析

  早川 清雄, 亀山 武志, 足立 義博クリストファー

  日本学術振興会, 科学研究費助成事業 挑戦的萌芽研究, 挑戦的萌芽研究, 北海道大学, 2011年 - 2012年

  パターン認識受容体は，ウイルスや細菌など病原体の細胞膜や鞭毛などを構成する糖やタンパク質，核酸などの分子パターンを感知し，下流のシグナル伝達経路を活性化することで，自然免疫応答を誘導し，病原体排除へと働く．本研究では，腫瘍細胞における核酸認識と自然免疫応答に関する経路を細胞レベルおよびマウスの個体レベルで検討した．腫瘍細胞に核酸処理を行うことは，組織特異性があるものの，効率よく自然免疫応答を活性化させ，同時に腫瘍細胞の細胞死（アポトーシス）を強く誘導させることができた．今後，さらに生化学的な視点から腫瘍と核酸の認識,自然免疫応答についての詳細を追求していきたいと考えている．