研究活動情報

• 2011年06月 一般社団法人神緑会, 田中千賀子学術奨励賞, 女性研究者

  島 扶美

• SARS-CoV-2パパイン様プロテアーゼは宿主抗ウイルス応答を回避するためにヌクレオキャプシドのISGylation反応を阻害する

  Aulia Fitri Rhamadianti, Takayuki Abe, Tomohisa Tanaka, Chikako Ono, Hisashi Katayama, Yoshiteru Makino, Lin Deng, Chieko Matsui, Kohji Moriishi, Fumi Shima, Yoshiharu Matsuura, Ikuo Shoji

  ABSTRACT A severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection causes mild-to-severe respiratory symptoms, including acute respiratory distress. Despite remarkable efforts to investigate the virological and pathological impacts of SARS-CoV-2, many of the characteristics of SARS-CoV-2 infection still remain unknown. The interferon-inducible ubiquitin-like protein ISG15 is covalently conjugated to several viral proteins to suppress their functions. It was reported that SARS-CoV-2 utilizes its papain-like protease (PLpro) to impede ISG15 conjugation, ISGylation. However, the role of ISGylation in SARS-CoV-2 infection remains unclear. We aimed to elucidate the role of ISGylation in SARS-CoV-2 replication. We observed that the SARS-CoV-2 nucleocapsid protein is a target protein for the HERC5 E3 ligase-mediated ISGylation in cultured cells. Site-directed mutagenesis reveals that the residue K374 within the C-terminal spacer B-N3 (SB/N3) domain is required for nucleocapsid-ISGylation, alongside conserved lysine residue in MERS-CoV (K372) and SARS-CoV (K375). We also observed that the nucleocapsid-ISGylation results in the disruption of nucleocapsid oligomerization, thereby inhibiting viral replication. Knockdown of ISG15 mRNA enhanced SARS-CoV-2 replication in the SARS-CoV-2 reporter replicon cells, while exogenous expression of ISGylation components partially hampered SARS-CoV-2 replication. Taken together, these results suggest that SARS-CoV-2 PLpro inhibits ISGylation of the nucleocapsid protein to promote viral replication by evading ISGylation-mediated disruption of the nucleocapsid oligomerization. IMPORTANCE ISG15 is an interferon-inducible ubiquitin-like protein that is covalently conjugated to the viral protein via specific Lys residues and suppresses viral functions and viral propagation in many viruses. However, the role of ISGylation in SARS-CoV-2 infection remains largely unclear. Here, we demonstrated that the SARS-CoV-2 nucleocapsid protein is a target protein for the HERC5 E3 ligase-mediated ISGylation. We also found that the residue K374 within the C-terminal spacer B-N3 (SB/N3) domain is required for nucleocapsid-ISGylation. We obtained evidence suggesting that nucleocapsid-ISGylation results in the disruption of nucleocapsid-oligomerization, thereby suppressing SARS-CoV-2 replication. We discovered that SARS-CoV-2 papain-like protease inhibits ISG15 conjugation of nucleocapsid protein via its de-conjugating enzyme activity. The present study may contribute to gaining new insight into the roles of ISGylation-mediated anti-viral function in SARS-CoV-2 infection and may lead to the development of more potent and selective inhibitors targeted to SARS-CoV-2 nucleocapsid protein.

  American Society for Microbiology, 2024年09月, Journal of Virology, 98(9) (9), 英語

  研究論文（学術雑誌）

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• Small-molecule RAS/RAF Binding Inhibitors Allosterically Disrupt RAF Conformation and Exert Efficacy Against a Broad Spectrum of RAS-driven Cancers

  Fumi Shima, Yoko Yoshikawa, Yoshiteru Makino, Hirokazu Kubota, Takashi Kawamura, Shigeyuki Matsumoto, Hitomi Yuki, Akira Shibaike, Megumi Okamura, Tomoyo Okada, Manabu Horikawa, Kazumasa Horie, Michiyo Koyanagi-Aoi, Takashi Aoi, Tohru Kataoka, Teruki Honma, Takashi Kumasaka, Hiroo Koyama

  2024年01月


• Oncogenic mutations Q61L and Q61H confer active form-like structural features to the inactive state (state 1) conformation of H-Ras protein

  Shigeyuki Matsumoto, Haruka Taniguchi-Tamura, Mitsugu Araki, Takashi Kawamura, Ryo Miyamoto, Chiemi Tsuda, Fumi Shima, Takashi Kumasaka, Yasushi Okuno, Tohru Kataoka

  GTP-bound forms of Ras proteins (Ras•GTP) assume two interconverting conformations, "inactive" state 1 and "active" state 2. Our previous study on the crystal structure of the state 1 conformation of H-Ras in complex with guanosine 5'-(β, γ-imido)triphosphate (GppNHp) indicated that state 1 is stabilized by intramolecular hydrogen-bonding interactions formed by Gln61. Since Ras are constitutively activated by substitution mutations of Gln61, here we determine crystal structures of the state 1 conformation of H-Ras•GppNHp carrying representative mutations Q61L and Q61H to observe the effect of the mutations. The results show that these mutations alter the mode of hydrogen-bonding interactions of the residue 61 with Switch II residues and induce conformational destabilization of the neighboring regions. In particular, Q61L mutation results in acquirement of state 2-like structural features. Moreover, the mutations are likely to impair an intramolecular structural communication between Switch I and Switch II. Molecular dynamics simulations starting from these structures support the above observations. These findings may give a new insight into the molecular mechanism underlying the aberrant activation of the Gln61 mutants.

  Elsevier BV, 2021年08月, Biochemical and Biophysical Research Communications, 565, 85 - 90, 英語, 国際誌

  [査読有り]

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• Molecular Basis for Allosteric Inhibition of GTP-Bound H-Ras Protein by a Small-Molecule Compound Carrying a Naphthalene Ring.

  Matsumoto S, Hiraga T, Hayashi Y, Yoshikawa Y, Tsuda C, Araki M, Neya M, Shima F, Kataoka T

  2018年09月, Biochemistry, 57(36) (36), 5350 - 5358, 英語

  [査読有り]

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• Ras inhibitors display an anti-metastatic effect by downregulation of lysyl oxidase through inhibition of the Ras-PI3K-Akt-HIF-1α pathway

  YoshikawaY, TakanoO, KatoI, TakahashiY, ShimaF, KataokaT

  2017年12月, Cancer Lett, 410, 82 - 91, 英語

  [査読有り]

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• Structural transition of solvated H-Ras/GTP revealed by molecular dynamics simulation and local network entropy

  Shota Matsunaga, Yuta Hano, Yuta Saito, Kazuhiro J. Fujimoto, Takashi Kumasaka, Shigeyuki Matsumoto, Tohru Kataoka, Fumi Shima, Shigenori Tanaka

  2017年10月, JOURNAL OF MOLECULAR GRAPHICS & MODELLING, 77, 51 - 63, 英語

  [査読有り]

  研究論文（学術雑誌）

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• Integrin-α10 Dependency Identifies RAC and RICTOR as Therapeutic Targets in High-Grade Myxofibrosarcoma

  OkadaT, LeeAY, QinLX, AgaramN, MimaeT, ShenY, O''ConnorR, López-LagoMA, CraigA, MillerML, AgiusP, MolinelliE, SocciND, CragoAM, ShimaF, SanderC, SingerS

  2016年10月, Cancer Discov, 6(10) (10), 1148 - 1165, 英語

  [査読有り]

  研究論文（学術雑誌）


• Molecular Mechanism for Conformational Dynamics of Ras･GTP Elucidated from In-Situ Structural Transition in Crystal

  MatsumotoS, MiyanoN, BabaS, LiaoJ, KawamuraT, TsudaC, TakedaA, YamamotoM, KumasakaT, KataokaT, ShimaF

  2016年05月, Sci Rep, 6, 25931, 英語

  [査読有り]

  研究論文（学術雑誌）

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• In silico discovery of small-molecule Ras inhibitors that display antitumor activity by blocking the Ras-effector interaction

  Fumi Shima, Yoko Yoshikawa, Min Ye, Mitsugu Araki, Shigeyuki Matsumoto, Jingling Liao, Lizhi Hu, Takeshi Sugimoto, Yuichi Ijiri, Azusa Takeda, Yuko Nishiyama, Chie Sato, Shin Muraoka, Atsuo Tamura, Tsutomu Osoda, Ken-ichiro Tsuda, Tomoya Miyakawa, Hiroaki Fukunishi, Jiro Shimada, Takashi Kumasaka, Masaki Yamamoto, Tohru Kataoka

  2013年05月, PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, 110(20) (20), 8182 - 8187, 英語

  [査読有り]

  研究論文（学術雑誌）


• Discovery of Small-Molecule Ras Inhibitors that Display Antitumor Activity by Interfering with Ras·GTP-Effector Interaction

  Fumi Shima, Yoko Yoshikawa, Shigeyuki Matsumoto, Tohru Kataoka

  2013年, Enzymes, 34, 1 - 23, 英語

  [査読有り]

  研究論文（学術雑誌）


• Structure-based drug design of small-molecule Ras inhibitors having anti-tumor activity

  Shima F, Kataoka T

  2013年, SPring-8 Research Frontiers, 英語

  [査読有り][招待有り]

  研究論文（大学，研究機関等紀要）


• Crystal structures of the state 1 conformations of the GTP-bound H-Ras protein and its oncogenic G12V and Q61L mutants

  Shin Muraoka, Fumi Shima, Mitsugu Araki, Tomoko Inoue, Akiko Yoshimoto, Yuichi Ijiri, Nobuaki Seki, Atsuo Tamura, Takashi Kumasaka, Masaki Yamamoto, Tohru Kataoka

  2012年06月, FEBS LETTERS, 586(12) (12), 1715 - 1718, 英語

  [査読有り]

  研究論文（学術雑誌）


• Solution Structure of the State 1 Conformer of GTP-bound H-Ras Protein and Distinct Dynamic Properties between the State 1 and State 2 Conformers

  Mitsugu Araki, Fumi Shima, Yoko Yoshikawa, Shin Muraoka, Yuichi Ijiri, Yuka Nagahara, Tomoya Shirono, Tohru Kataoka, Atsuo Tamura

  2011年11月, JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 286(45) (45), 39644 - 39653, 英語

  [査読有り]

  研究論文（学術雑誌）


• Critical Roles of Interactions among Switch I-preceding Residues and between Switch II and Its Neighboring alpha-Helix in Conformational Dynamics of the GTP-bound Ras Family Small GTPases

  Kousuke Matsumoto, Fumi Shima, Shin Muraoka, Mitsugu Araki, Lizhi Hu, Yuichi Ijiri, Rina Hirai, Jingling Liao, Takashi Yoshioka, Takashi Kumasaka, Masaki Yamamoto, Atsuo Tamura, Tohru Kataoka

  2011年04月, JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 286(17) (17), 15403 - 15412, 英語

  [査読有り]

  研究論文（学術雑誌）


• Structural Basis for Conformational Dynamics of GTP-bound Ras Protein

  Fumi Shima, Yuichi Ijiri, Shin Muraoka, Jingling Liao, Min Ye, Mitsugu Araki, Kousuke Matsumoto, Naoki Yamamoto, Takeshi Sugimoto, Yoko Yoshikawa, Takashi Kumasaka, Masaki Yamamoto, Atsuo Tamura, Tohru Kataoka

  2010年07月, JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 285(29) (29), 22696 - 22705, 英語

  [査読有り]

  研究論文（学術雑誌）


• Biochemical characterization of missense mutations in the Arf/Arl-family small GTPase Arl6 causing Bardet-Biedl syndrome

  Tetsuo Kobayashi, Yuji Hori, Nami Ueda, Hiroaki Kajiho, Shin Muraoka, Fumi Shima, Tohru Kataoka, Kenji Kontani, Toshiaki Katada

  2009年04月, BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 381(3) (3), 439 - 442, 英語

  [査読有り]

  研究論文（学術雑誌）


• Two conformational states of Ras GTPase exhibit differential GTP-binding kinetics

  Jingling Liao, Fumi Shima, Mitsugu Araki, Min Ye, Shin Muraoka, Takeshi Sugimoto, Mei Kawamura, Naoki Yamamoto, Atsuo Tamura, Tohru Kataoka

  2008年05月, BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 369(2) (2), 327 - 332, 英語

  [査読有り]

  研究論文（学術雑誌）


• Crystal structure of M-Ras reveals a GTP-bound "off" state conformation of Ras family small GTPases

  M Ye, F Shima, S Muraoka, JL Liao, H Okamoto, M Yamamoto, A Tamura, N Yagi, T Ueki, T Kataoka

  2005年09月, JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 280(35) (35), 31267 - 31275, 英語

  [査読有り]

  研究論文（学術雑誌）


• Critical role of posttranslational modification of Ras proteins in effector activation

  F Shima, T Kataoka

  2005年06月, SEIKAGAKU, 77(6) (6), 519 - 526, 日本語

  [査読有り]

  研究論文（学術雑誌）


• Direct activation of fission yeast adenylyl cyclase by heterotrimeric G protein gpa2

  Hideki Ogihara, Fumi Shima, Kana Naito, Tsuyoshi Asato, Ken-Ichi Kariya, Tohru Kataoka

  2004年, Kobe Journal of Medical Sciences, 50(3-4) (3-4), 111 - 121, 英語

  [査読有り]

  研究論文（学術雑誌）

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• Critical function of the ras-associating domain as a primary ras-binding site for regulation of Saccharomyces cerevisiae adenylyl cyclase

  M Kido, F Shima, T Satoh, T Asato, K Kariya, T Kataoka

  2002年02月, JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 277(5) (5), 3117 - 3123, 英語

  [査読有り]

  研究論文（学術雑誌）


• Role of Raf-1 conserved region 2 in regulation of Ras-dependent Raf-1 activation

  H Sendoh, CD Hu, DM Wu, CH Song, Y Yamawaki-Kataoka, J Kotani, T Okada, F Shima, K Kariya, T Kataoka

  2000年05月, BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 271(3) (3), 596 - 602, 英語

  [査読有り]

  研究論文（学術雑誌）


• Association of yeast adenylyl cyclase with cyclase-associated protein CAP forms a second Ras-binding site which mediates its Ras-dependent activation

  Fumi Shima, Tomoyo Okada, Masahiro Kido, Hiroyoshi Sen, Yasuhiro Tanaka, Masako Tamada, Chang-Deng Hu, Yuriko Yamawaki-Kataoka, Ken-Ichi Kariya, Tohru Kataoka

  American Society for Microbiology, 2000年, Molecular and Cellular Biology, 20(1) (1), 26 - 33, 英語

  研究論文（学術雑誌）


• Characterization of a novel Ras-binding protein Ce-FLI-1 comprising leucine-rich repeats and gelsolin-like domains

  M Goshima, K Kariya, Y Yamawaki-Kataoka, T Okada, M Shibatohge, F Shima, E Fujimoto, T Kataoka

  1999年04月, BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 257(1) (1), 111 - 116, 英語

  [査読有り]

  研究論文（学術雑誌）


• Coiled-coil interaction of N-terminal 36 residues of cyclase-associated protein with adenylyl cyclase is sufficient for its function in Saccharomyces cerevisiae Ras pathway

  Yoshimitsu Nishida, Fumi Shima, Hiroyoshi Sen, Yasuhiro Tanaka, Chie Yanagihara, Yuriko Yamawaki-Kataoka, Ken-Ichi Kariya, Tohru Kataoka

  1998年10月, Journal of Biological Chemistry, 273(43) (43), 28019 - 28024, 英語

  [査読有り]

  研究論文（学術雑誌）


• Identification of PLC210, a Caenorhabditis elegans phospholipase C, as a putative effector of Ras

  M Shibatohge, K Kariya, YH Liao, CD Hu, Y Watari, M Goshima, F Shima, T Kataoka

  1998年03月, JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 273(11) (11), 6218 - 6222, 英語

  [査読有り]

  研究論文（学術雑誌）


• Effect of association with adenylyl cyclase-associated protein on the interaction of yeast adenylyl cyclase with Ras protein

  Fumi Shima, Yuriko Yamawaki-Kataoka, Chie Yanagihara, Masako Tamada, Tomoyo Okada, Ken-Ichi Kariya, Tohru Kataoka

  American Society for Microbiology, 1997年, Molecular and Cellular Biology, 17(3) (3), 1057 - 1064, 英語

  研究論文（学術雑誌）


• Differential structural requirements for interaction of Ras protein with its distinct downstream effectors

  K Akasaka, M Tamada, F Wang, K Kariya, F Shima, A Kikuchi, M Yamamoto, M Shirouzu, S Yokoyama, T Kataoka

  1996年03月, JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 271(10) (10), 5353 - 5360, 英語

  [査読有り]

  研究論文（学術雑誌）

• Novel Insights into the Structural Perturbation Induced by the Oncogenic Mutations, Q61L and Q61H, in Ras State 1

  Shigeyuki Matsumoto, Haruka Taniguchi-Tamura, Mitsugu Araki, Takashi Kawamura, Ryo Miyamoto, Chiemi Tsuda, Yasushi Okuno, Fumi Shima, Takashi Kumasaka, Tohru Kataoka

  2020年02月, BIOPHYSICAL JOURNAL, 118(3) (3), 42A - 42A, 英語

  研究発表ペーパー・要旨（国際会議）


• SACLA,SPring-8並びにNMRを用いた低分子量Gタンパク質RasのGTP加水分解過程における動的構造解析

  佐伯茉帆, 槇野義輝, 松本篤幸, 河村高志, 南後恵理子, 熊坂崇, 島扶美

  2020年, 日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web), 43rd


• Current status of the development of Ras inhibitors

  Fumi Shima, Shigeyuki Matsumoto, Yoko Yoshikawa, Takashi Kawamura, Masayuki Isa, Tohru Kataokat

  2015年08月, JOURNAL OF BIOCHEMISTRY, 158(2) (2), 91 - 99, 英語

  [査読有り]

  書評論文,書評,文献紹介等


• rasがん遺伝子産物の新規立体構造情報を利用した分子標的がん治療薬の開発

  島扶美, 熊坂崇, 松本篤幸, 吉川陽子, 山本雅貴, 片岡徹

  日本放射光学会, 2014年, 日本放射光学会誌 放射光, 27(1) (1), 3 - 9, 日本語

  [査読有り]

  記事・総説・解説・論説等（学術雑誌）


• 【タンパク質修飾による機能変化】 エフェクター活性化過程に必須であるRasの翻訳後修飾 Ras-エフェクター相互作用の高次構造解析

  島扶美, 片岡徹

  2005年06月, 生化学, 77巻, 6号, pp.519-526, 日本語

  記事・総説・解説・論説等（学術雑誌）


• シクラーゼ結合蛋白質CAPは, Ras蛋白質の翻訳後修飾の出芽酵母アデニル酸シクラーゼ活性化促進効果に必須である.

  島 扶美, 片岡 有里子, 柳原 千枝, 玉田 昌子, 岡田 知代, 苅谷 研一, 片岡 徹

  1996年08月01日, 日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集, 19, 314 - 314, 日本語


• Differential structural requirements for interaction of Ras protein with its distinct downstream effectors.

  AKASAKA K, TAMADA M, WANG F, KARIYA K, SHIMA F, KIKUCHI A, YAMAMOTO M, YOKOYAMA S, KATAOKA T

  1996年, J. Biol. Chem., 271(10) (10), 5353 - 5360

• ras がん遺伝子産物 Ras を分子標的としたがん治療薬開発の現状

  島 扶美, 松本篤幸, 吉川陽子, 片岡徹

  共著, がん分子標的治療, 2015年, 日本語

  一般書・啓蒙書


• 生化学 / エフェクター活性化過程に必須であるRasの翻訳後修飾

  島 扶美

  共著, 日本生化学会, 2005年06月, 日本語

  学術書

• GTP加水分解酵素GAPによるRASのState認識機構

  匂坂和歌子, 槇野義輝, 堀川太介, ��川陽子, 河村高志, 南後恵理子, 熊坂崇 島扶美

  第46回日本分子生物学会年会, 2023年12月, 日本語

  ポスター発表


• 光反応性GTPを用いたRASの不活化機構の解明

  堀川太介, 槇野義輝, 匂坂和歌子, ��川陽子, 河村高志, 南後恵理子, 熊坂崇 島扶美

  第96回日本生化学会大会, 2023年10月, 日本語

  口頭発表（一般）


• 新規RASシグナル阻害剤：標的分子の構造をアロステリックに破壊し、広範なRAS駆動型がんの増殖阻害を示す薬剤の開発

  ��川陽子, 槇野義輝, 窪田浩一, 松本篤幸, 幸瞳, 本間光貴, 小山裕雄, 島扶美

  第82回日本癌学会学術総会, 2023年09月, 日本語

  口頭発表（一般）


• 低分子量Gタンパク質H-Rasのフリーズトラップ結晶構造解析によるGTPase活性分子メカニズムの追跡

  河村高志, 槇野義輝, 長谷川和也, 吉川陽子, 島扶美, 熊坂崇

  第95回日本生化学会大会, 2022年11月, 日本語

  ポスター発表


• SACLA/SPring-8/NMRを駆使した低分子量G蛋白質Rasの不活性化機構におけるアロステリック構造変化の解明

  槇野義輝, 河村高志, 吉川陽子, 南後恵理子, 熊坂崇, 島扶美

  第95回日本生化学会大会, 2022年11月, 日本語

  ポスター発表


• SACLA/SPring-8/NMRを用いたRasのアロステリック構造変化の解明

  槇野義輝, 島扶美

  第5回徳島大学統合的がん創薬研究クラスター・合同オンラインミーティング, 2022年03月, 日本語


• 低分子量G蛋白質RasのGTP加水分反応過程におけるヌクレオチド近傍の構造変化

  佐伯茉帆, 槇野義輝, 河村高志, 南後恵理子, 熊坂崇, 島扶美

  第94回日本生化学会大会, 2021年11月

  ポスター発表


• 光反応性基質を利用したがん遺伝子産物Rasの酵素触媒反応の可視化

  島扶美, 槇野義輝, 南後恵理子, 熊坂崇

  第94回日本生化学会大会, 2021年11月, 日本語

  口頭発表（招待・特別）


• SACLA、Spring-8並びにNMRを用いた低分子量Gタンパク質RasのGTP加水分解過程における動的構造解析

  佐伯茉帆, 槇野義輝, 松本篤幸, 河村高志, 南後恵理子, 熊坂崇, 島扶美

  第43回日本分子生物学会年会, 2020年12月, 英語

  ポスター発表


• 微小結晶を利用したRas caged-GTP時分割測定の試み

  河村高志,槇野義輝*,長谷川和也,中根崇智,馬場清喜,南後恵理子,田中里枝,岩田想,島扶美*,熊坂崇

  第33回日本放射光学会年会・放射光科学合同シンポジウム, 2020年01月


• 新規がん治療薬創出に向けた構造生物学的アプローチ

  島扶美*、槇野義輝

  第3回徳島大学統合的がん創薬研究クラスター合同ミーティング, 2019年12月

  [招待有り]


• Caged-GTPを用いたがん遺伝子産物RasのSACLA、Spring-8、NMRによるGTP加水分解過程の構造変化の解明

  槇野義輝, 河村高志, 松本篤幸, 南後恵理子, 岩田想, 熊坂崇, 島扶美

  第57回日本生物物理学会年会, 2019年09月, 日本語, 国内会議

  ポスター発表


• 構造生物学に基づくがん治療薬の創出研究

  島扶美

  第2回徳島大学統合的がん創薬研究クラスター合同ミーティング, 2019年02月, 徳島大学統合的がん創薬研究クラスター, 淡路夢舞台 国際会議場

  [招待有り]


• 光制御可能なcaged GTPを用いたがん遺伝子産物Ras蛋白質の構造変化の観測に基くGTP加水分解過程の速度論研究

  萩原睦, 槇野義輝, 松本篤幸, 河村高志, 森一郎, 南後恵理子, 熊坂崇, 島扶美

  第41回日本分子生物学会年会, 2018年11月, 日本分子生物学会年会, パシフィコ横浜

  ポスター発表


• Caged-GTPを用いた時間依存的なNMR信号変化のモニタリングによるガン遺伝子産物RasのGTP加水分解過程における構造変化の解明

  萩原睦, 槇野義輝, 松本篤幸, 河村高志, 森一郎, 南後恵理子, 熊坂崇, 片岡徹, 島扶美

  第56回日本生物物理学会年会, 2018年09月, 日本生物物理学会, 岡山大学 津島キャンパス


• B-Raf阻害剤耐性メラノーマに対するRas阻害剤の新規薬効と作用メカニズムの解析

  森元 智行, 吉川 陽子, 白川 慶徳, 森 一郎, 片岡 徹, 島 扶美

  2017年度生命科学系学会合同年次大会(第40回日本分子生物学会年会 第90回日本生化学会大会）, 2017年12月, 日本語, 日本分子生物学会日本生化学会, 神戸, 国内会議

  ポスター発表


• Ras阻害剤は、リシルオキシダーゼの発現抑制を通じてrasがん遺伝子を持つがん細胞に転移抑制活性を示す

  吉川陽子, 島扶美, 片岡徹

  第76回 日本癌学会学術総会, 2017年09月, 日本語, 日本癌学会, 横浜, 国際会議

  口頭発表（一般）


• In silico discovery of small-molecule Ras inhibitors

  Fumi Shima

  University of Washington-Kobe University Joint Symposium on Cell Signaling, 2015年09月, 英語, University of Washington and Kobe University, Seattle, USA, 国際会議

  [招待有り]

  口頭発表（招待・特別）


• Crystal Mounting Method using Humid Air and Hydrophilic Glue Coating For Ambient and Cryogenic Experiments

  Takashi Kumasaka, Masaki Yamamoto, Tohru Kataoka, Fumi Shima, Shigeyuki Matsumoto, Takashi Kawamura, Nobuo Kamiya, Yasufumi Umena, Naoto Yagi, Seiki Baba

  2015 Annual Meeting of the American Crystallographic Association, 2015年07月, 英語, American Crystallographic Association, Philadelphia, USA, 国際会議

  口頭発表（一般）


• 試料雰囲気湿度調整によるRasタンパク質の結晶内構造転移

  熊坂 崇, 馬場 清喜, 宮野 菜央, 河村 高志, 松本 篤幸, 山本 雅貴, 片岡徹, 島扶美

  第15回日本蛋白質科学会年会, 2015年06月, 日本語, 日本蛋白質科学会, 徳島, 国内会議

  ポスター発表


• GTP結合型H-RasのState 1結晶構造情報に基づく立体構造遷移機構の解明

  松本 篤幸, 宮野 菜央, 馬場 清喜, Liao Jingling, 竹田 あずさ, 山本 雅貴, 熊坂 崇, 片岡 徹, 島 扶美

  第15回日本蛋白質科学会年会, 2015年06月, 日本語, 日本蛋白質科学会, 徳島, 国内会議

  ポスター発表


• 創薬支援ネットワークの支援を受けて

  島 扶美

  創薬支援ネットワーク・シンポジウム「オールジャパンの創薬支援」創薬立国日本に向けて, 2015年01月, 日本語, 創薬支援ネットワーク・医薬基盤研究所 創薬支援戦略室, 大阪, 国内会議

  [招待有り]

  口頭発表（招待・特別）


• Analysis of the mechanism underlying the anti-metastatic action of Ras inhibitors by using a lung metastatic model mouse

  Osamu Takano, Yoko Yoshikawa, Fumi Shima, Tohru Kataoka

  第72回日本癌学会学術総会, 2013年10月, 英語, 日本癌学会, 横浜, 国内会議

  ポスター発表


• Molecular mechanism of conformational transition of GTP-bound Ras revealed by the crystal structure analysis of M-Ras mutants

  松本 耕祐, 島 扶美, 村岡 真, 井尻 悠一, 市川 晋也, 荒木 望嗣, 熊坂 崇, 田村 厚夫, 片岡 徹

  BMB2010 （第33回日本分子生物学会年回・第83回日本生化学会大会合同大会）, 2010年12月, 日本語, 日本生化学会大会/日本分子生物学会, 神戸, 国内会議

  ポスター発表


• GTP結合型M-Ras変異体の二種類の結晶構造から考察される立体構造遷移メカニズム

  松本 耕祐, 島 扶美, 村岡 真, 井尻 悠一, 市川 晋也, 荒木 望嗣, 熊坂 崇, 田村 厚夫, 片岡 徹

  第33回日本分子生物学会年会, 2010年12月, 日本語, 日本分子生物学会, 神戸, 国内会議

  口頭発表（一般）


• New strategy for development of anti-cancer drugs targeting the ras oncogene products

  片岡 徹, 島 扶美

  第69回日本癌学会学術総会, 2010年09月, 日本語, 日本癌学会, 大阪, 国内会議

  口頭発表（招待・特別）


• ＧＴＰ結合型Ｒａｓの構造遷移における分子メカニズムの解析

  島扶美, 村岡真, 廖静伶, 荒木望嗣, 片岡徹

  第32回日本分子生物学会年会, 2009年12月, 日本語, 日本分子生物学会, 横浜, 国内会議

  ポスター発表


• 出芽酵母の低分子量Gタンパク質Ras2のX線結晶構造解析

  村岡真, 島扶美, 廖静伶, 片岡徹

  第82回日本生化学会大会, 2009年10月, 日本語, 日本生化学会, 神戸, 国内会議

  ポスター発表


• GTP結合型Ｒａｓの構造遷移メカニズムと創薬への応用

  島扶美

  「Ｇ蛋白質シグナル」研究班会議, 2009年09月, 日本語, 文部科学省特定領域研究, 千葉県・南房総市, 国内会議

  その他


• Structural analysis of the novel state1 conformation of Ras protein

  Fumi Shima, Shin Muraoka, Tohru Kataoka

  神戸大学グローバルCOEプログラム「統合的膜生物学の国際教育研究拠点」 第3回ワークショップ, 2009年07月, 日本語, 神戸大学/グローバルCOE, 淡路, 国内会議

  ポスター発表


• ＧＴＰ結合型Ｒａｓの立体構造多型性と創薬への応用

  島扶美

  G蛋白質特定領域・膜輸送複合体特定領域合同若手ワークショップ 2009, 2009年01月, 日本語, 文部科学省特定領域研究, 神戸, 国内会議

  口頭発表（一般）


• ＧＴＰ結合型M-Ｒａｓの構造遷移におけるH-Ras型アミノ酸置換の影響

  島扶美

  G蛋白質特定領域・膜輸送複合体特定領域合同若手ワークショップ 2009, 2009年01月, 日本語, 文部科学省特定領域研究, 神戸, 国内会議

  口頭発表（一般）


• ＧＴＰ結合型H-Ｒａｓの立体構造多型性とエフェクター新規認識機構

  島扶美

  G蛋白質特定領域・膜輸送複合体特定領域合同若手ワークショップ 2009, 2009年01月, 日本語, 文部科学省特定領域研究, 神戸, 国内会議

  口頭発表（一般）


• Screening for Ras specific inhibitors based on the conformational equilibrium of Ras in complex with GTP

  Fumi Shima, Shin Muraoka, Takeshi Sugimoto, Yoko Yoshikawa, Tohru Kataoka

  Kobe University Global COE Program International Symposium on Integrative Membrane Biology, 2008年12月, 英語, グローバルCOE, 神戸, 国内会議

  ポスター発表


• GTP結合型H-Rasの高次構造多型性とエフェクターの新規認識機構

  村岡真, 荒木望嗣, 吉川陽子, 廖静伶, 片岡徹, 島扶美

  特定研究領域「Ｇ蛋白質シグナル」研究班会議, 2008年09月, 日本語, 特定研究領域「Ｇ蛋白質シグナル」, 新潟, 国内会議

  ポスター発表


• New strategy to develop Ras specific inhibitors based on conformational equilibrium of Ras oncoprotein.

  Fumi Shima, Shin Muraoka, Takeshi Sugimoto, Yoko Yoshikawa, Tohru Kataoka

  第3回グローバルCOE研究討論会 兼グローバルCOE第2回ワークショップ, 2008年07月, 日本語, グローバルCOE, 淡路, 国内会議

  ポスター発表


• New strategy to develop Ras specific inhibitors

  Fumi Shima, Yoko Yoshikawa, Shin Muraoka, Takeshi Sugimoto, Tohru Kataoka

  第3回グローバルCOE研究討論会 兼グローバルCOE第2回ワークショップ, 2008年07月, 日本語, グローバルCOE, 淡路, 国内会議

  ポスター発表


• Conformational equilibrium of small GTPases and signal transduction

  島扶美, 廖静伶, 村岡真, 吉川陽子, 片岡徹

  BMB2007第30回日本分子生物学会年会、第80回日本生化学会大会合同大会, 2007年12月, 日本語, 日本分子生物学会/日本生化学会, 横浜, 国内会議

  ポスター発表


• New strategy to develop Ras specific inhibitors based on conformational equilibrium of Ras oncoprotein

  Fumi Shima

  2007InternationalSymposiumon“G-proteinSignaling”, 2007年07月, 英語, The Japanese Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas: “G-protein signal” 文部科学省特定領域研究「Ｇ蛋白質シグナル」, 東京, 国際会議

  [招待有り]

  口頭発表（招待・特別）


• Rasをターゲットにした抗癌剤のインシリコ創薬

  島扶美

  第６６回神戸バイオサイエンス研究会, 2007年05月, 日本語, 神戸バイオサイエンス研究会, 神戸, 国内会議

  口頭発表（招待・特別）


• GTP Dissociation Rate and Conformational Equilibrium in Various Small GTPases

  Fumi Shima, Shin Muraoka, Tohru kataoka

  日本分子生物学会2006フォーラム「分子生物学の未来」〜コンファレンス&サイエンティフィック・エキジビション〜, 2006年12月, 英語, 日本分子生物学会, 名古屋, 国内会議

  ポスター発表


• Signal transduction and conformational equilibrium in various small GTP-binding proteins

  Fumi Shima, Tohru kataoka

  神戸大学21世紀COEプログラム「蛋白質のシグナル伝達機能」 平成18年度第1回研究発表会・若手ポスター発表会, 2006年08月, 日本語, 神戸大学21世紀COEプログラム「蛋白質のシグナル伝達機能」, 神戸, 国内会議

  ポスター発表


• Allostery in effector recognition by Ras family small GTPases: conformational transition in the GTP-bound form

  Fumi Shima, Shin Muraoka, Tohru Kataoka

  20th IUBMB International Congress of Biochemistry and Molecular Biology and 11th FAOMBM Congress,第79回日本生化学会大会、第29回日本分子生物学会年会, 2006年06月, 英語, The International Union of Biochemistry and Molecular Biology／The The Federation of Asian and Oceanian Biochemists and Molecular Biologists ／日本生化学会／日本分子生物学会, 京都, 国際会議

  ポスター発表


• Crystal structure of M-Ras reveals a GTP-bound "off" state conformation of Ras family small GTPases

  島 扶美, 叶 敏, 村岡 真, 廖 静伶, 岡本 英嗣, 山本 雅貴, 田村 厚夫, 徳島 大介, 宮川 知也

  Keystone Symposia, Frontiers in Structural Biology, 2006年01月, 英語, Keystone Symposia, キーストン, 国際会議

  ポスター発表


• Crystal structure of M-Ras reveals a GTP-bound "off" state conformation of Ras family small GTPases

  叶 敏, 島 扶美, 村岡 真, 廖 静伶, 岡本 英嗣, 山本 雅貴, 田村 厚夫, 徳島 大介, 宮川 知也, 片岡 徹

  第28回日本分子生物学会年会, 2005年12月, 英語, 日本分子生物学会, 福岡, 国内会議

  ポスター発表


• Crystal structure of M-Ras reveals a GTP-bound "off" state conformation of Ras family small GTPase

  廖 静伶, 島 扶美, 村岡 真, 叶 敏, 岡本 英嗣, 山本 雅貴, 田村 厚夫, 八木 直人, 徳島 大介, 宮川 知也, 片岡 徹

  第64回日本癌学会学術総会, 2005年09月, 英語, 日本癌学会, 札幌, 国内会議

  その他


• Crystal Structure of the small G protein M-Ras and its implications

  村岡 真, 山本 雅貴, 八木 直人, 植木 龍夫, 叶 敏, 島 扶美, 廖 静伶, 岡本 英嗣, 田村 厚夫, 片岡 徹

  XX Congress of the International Union of Crystallography, 2005年08月, 英語, International Union of Crystallography, フィレンツェ, 国際会議

  ポスター発表


• M-Rasの特異的高次構造とGTPase活性及びエフェクター認識機

  叶 敏, 島 扶美, 村岡 真, 山本 雅貴, 植木 龍夫, 廖 静伶, 田村 尚, 片岡 徹

  第77回日本生化学会大会, 2004年10月, 英語, 日本生化学会, 神戸, 国内会議

  ポスター発表


• 低分子量GTP結合蛋白質M-RasのＸ線構造解析

  叶 敏, 島 扶美, 村岡 真, 山本 雅貴, 八木 直人, 片岡 徹

  第26回日本分子生物学会年会, 2003年12月, 英語, 日本分子生物学会, 横浜, 国内会議

  ポスター発表

• 新規PPI阻害作用機構に基づく抗がん剤の探索

  島 扶美

  国立研究開発法人日本医療研究開発機構, AMED創薬支援ネットワーク委託実験調査, 神戸大学, 2024年04月 - 2025年03月, 研究代表者


• 新規白血病治療薬の開発

  大阪大学医学部付属病院未来医療開発部, 「橋渡し研究推進による」未来医療創出」, 神戸大学, 2023年09月 - 2024年03月


• Rasシグナルの網羅的阻害を示す革新的がん治療薬の創出を目指した研究

  国立研究開発法人科学技術振興機構, 研究成果展開事業 社会還元加速プログラムSTART大学・エコシステム推進型 大学推進型, 神戸大学, 2023年05月 - 2024年03月, 研究代表者


• 新規PPI阻害作用機構に基づく抗がん剤の探索

  島 扶美

  国立研究開発法人 日本医療研究開発機構, AMED創薬支援ネットワーク委託実験調査（スクリーニング）, 神戸大学, 2022年04月 - 2024年03月, 研究代表者


• 光制御型Rasを用いたがん化シグナル伝達機構の原子スケールでの解明

  島 扶美

  日本学術振興会, 科学研究費助成事業 新学術領域研究(研究領域提案型), 新学術領域研究（研究領域提案型）, 神戸大学, 2022年04月 - 2024年03月


• Rasシグナルの網羅的阻害を基軸とした革新的がん治療薬の開発

  島扶美

  国立研究開発法人科学技術振興機構, 産学が連携した研究開発成果の展開 研究成果展開事業 大学発新産業創出プログラム(START) 大学推進型, 神戸大学, 2022年04月 - 2023年03月, 研究代表者

  本事業の目的は、神戸大学および大阪工業大学において、5年後までに外部資金の間接経費や寄附金を原資とする継続的なGAPファンドやシード投資ファンドを運営・発展させ、継続的な起業活動支援を可能にすることである。 神戸大学と大阪工業大学に所属する研究者の技術シーズに基づく起業活動支援を通じて技術シーズやビジネスモデルのブラッシュアップを行うとともに、「大学発新産業創出プログラム(START)」の申請やベンチャーキャピタル(VC)へ橋渡しする。同時にさらなる技術シーズの創出につなげることで内閣府事業「スタートアップ・エコシステム拠点都市注)」の「グローバル拠点都市」に採択された「京阪神連携によるスタートアップ・エコシステム拠点形成」に貢献する。 具体的には、神戸大学と大阪工業大学が共同でGAPファンドプログラム、起業活動支援プログラムを構築し、試作品製作、追加データ取得などにより、STARTやVCでの評価や投資判断ができるレベルまでビジネスモデルをブラッシュアップする。


• 新規白血病治療薬の開発

  島 扶美

  国立研究開発法人日本医療研究開発機構, 橋渡し研究プログラム, 神戸大学, 2022年04月 - 2023年03月


• caged-GTPを用いた低分子量G蛋白質のシグナル伝達過程の時分割構造解析

  島 扶美

  日本学術振興会, 科学研究費助成事業 新学術領域研究(研究領域提案型), 新学術領域研究(研究領域提案型), 神戸大学, 2020年10月 - 2022年03月

  ① NPEcagedGTP・Ras複合体微結晶に加え、光制御下でのcage離脱速度がより速いpHPcagedGTP を用いたSFXを実施しポケット開閉運動初期のデータ収集を行ために、pHPcagedGTPの合成経路の探索を外注（ナード社）において行った。 cagedATP合成に関する文献と同一、もしくは類似のルート、およびいくつかのルーとを探索したが合成の難易度が比較的高いことが明らかになった。中間体の合成方法は見出されたが、中間体からcagedGTPへの縮合反応が上手く進まない状況にある。現在、グアノシンならびにグアノシンモノリン酸をグアノシン側のパーツとしてして用いた新たな合成ルートを検討している。課題採択ならびに研究開始時期が2020年度下期だったこともあり、pHPcagedGTPの入手には至っていない。 ② NPEcaged-GTP型H-Rasの光照射HSQC_NMR測定とアミノ酸残基ごとのkinetics解析により、GTPの加水分解反応（GDP生成反応）において、２つのSwitch領域の構造変化に先駆けて、当該領域に隣接するα３ヘリックスとP-loopの構造変化が起こることが確認できた。また、GTPの加水分解過程においてRasはState 1構造を経由した後GDP型になることが明らかになった。 ③ GTP加水分解反応に際してState 2構造を経由するかどうかについては、構造変化の速度が溶液中と比較して緩やかになることが予想される、NPEcagedGTP型H-Ras微結晶を用いた光照射・固体31P_ NMR測定が必要と考えらえたため、当該測定を実施したこところ、cage離脱後State 1からState 2を経てGDP型への構造変化を示唆する実験データが得られた。 以上の研究成果を2020.12の第43回日本分子生物学会にて発表した（Saeki et al.）。


• 新規Rasシグナル伝達阻害剤創出を目指した研究

  島 扶美

  国立研究開発法人日本医療研究開発機構, 橋渡し研究戦略的推進プログラム「異分野融合型研究の推進による自立循環型新規医療創出基盤の確立」, 神戸大学, 2020年04月 - 2022年03月


• がん治療薬の設計基盤となるSACLAによるRasの原子スケール動的構造解析

  島 扶美

  日本学術振興会, 科学研究費助成事業 基盤研究(C), 基盤研究(C), 神戸大学, 2019年04月 - 2022年03月

  低分子量G蛋白質RasはGTP結合型（活性型）とGDP結合型（不活性型）を行き来しながら細胞内シグナル伝達を制御する。Rasは医薬品開発の恰好のターゲットであるが医薬品開発成功例が極めて少ない。その原因の一つとして、RasのGTP加水分解機能に関連する薬剤結合領域の構造ダイナミックスが挙げられる。本研究では、Rasの基質として光制御可能なGTPアナログを用いてSACLA/Spring-8/NMRによる時分割構造解析を行った。その結果、これまで未解明であった天然型GTP結合型RasからGDP型に至る原子スケールでの分子動画の一部撮影に成功し、新たな創薬領域を開拓する可能性が示唆された。


• 新規PPI阻害作用機構に基づく抗がん剤の探索

  島 扶美

  国立研究開発法人 日本医療研究開発機構, AMED創薬支援ネットワーク委託実験調査（標的検証・後期）, 神戸大学, 2019年12月 - 2021年03月, 研究代表者

  競争的資金


• 抗がん剤の設計基盤となるX線自由電子レーザーによるRasの時分割構造解析

  島 扶美

  公益財団法人ひょうご科学技術協会, 平成31年度学術研究助成, 2019年04月 - 2020年03月, 研究代表者

  競争的資金


• Ras/Rafシグナル伝達を阻害する新規抗がん剤の研究

  島 扶美

  国立研究開発法人 日本医療研究開発機構, AMED創薬支援ネットワーク委託実験調査, 2014年07月 - 2019年03月, 研究代表者

  競争的資金


• がん転移治療抗体薬開発のためのインテグリンα10の立体構造解析

  島 扶美

  神戸大学医学部第二内科同門会, 神戸大学医学部第二内科同門会助成金, 2018年04月 - 2018年12月, 研究代表者

  競争的資金


• 低分子量G蛋白質Rasの翻訳後脂質修飾の役割の構造科学的研究

  片岡 徹

  科学研究費補助金／基盤研究(B), 2014年04月 - 2017年03月

  競争的資金


• 創薬への応用に向けたrasがん遺伝子産物の構造ダイナミクスの分子機構の解明

  島 扶美

  科学研究費補助金／基盤研究(B), 2014年04月 - 2017年03月, 研究代表者

  競争的資金


• rasがん遺伝子産物の新規立体構造情報に基づくがん分子標的治療薬の開発

  片岡 徹

  厚生労働科研研究費補助金, 2011年04月 - 2016年03月

  競争的資金


• 新規Ras機能阻害物質Kobe0065ファミリー化合物のがん転移抑制メカニズムの解析

  島 扶美

  高松宮妃癌研究基金研究助成金, 2014年04月 - 2015年03月, 研究代表者

  競争的資金


• rasがん遺伝子産物の立体構造情報を基盤としたがん分子標的治療薬の理論設計

  島 扶美

  公益財団法人ひょうご科学技術協会, 学術研究助成金, 2013年04月 - 2014年03月, 研究代表者

  競争的資金


• Ｒａｓ－Ｒａｆ結合阻害活性を有する抗がん剤の創製

  島 扶美

  学術研究助成基金助成金／基盤研究(C), 2011年04月 - 2014年03月, 研究代表者

  競争的資金


• ホスホリパーゼＣεの炎症・発癌促進機能に関わる新規シグナル伝達系の解明

  片岡 徹

  科学研究費補助金／基盤研究(B), 2011年

  競争的資金


• A-STEP「Ras/Rafシグナル伝達を阻害する新規抗がん剤の開発」

  島 扶美

  研究成果最適展開支援プログラム フィージビリティスタディステージ 探索タイプ 拠点型, 2011年, 研究代表者

  競争的資金


• Ｒａｓの新規高次構造を標的とした抗癌剤の開発

  島 扶美

  科学研究費補助金／基盤研究(C), 2008年04月 - 2010年03月, 研究代表者

  競争的資金


• 低分子量Ｇ蛋白質の高次構造多型性のシグナル伝達における意義

  島 扶美

  科学研究費補助金／特定領域研究, 2008年04月 - 2010年03月, 研究代表者

  競争的資金


• 低分子量Ｇ蛋白質の高次構造多型性のシグナル伝達における意義

  島 扶美

  科学研究費補助金／特定領域研究, 2006年04月 - 2008年03月, 研究代表者

  競争的資金


• 低分子量Ｇ蛋白質のクロストークを仲介するＲａｐ１活性化因子の機能解析

  片岡 徹

  科学研究費補助金／基盤研究(B), 2008年

  競争的資金


• Ｒａｓ／Ｒａｐ結合（ＲＡ）ドメインによるＧＴＰ結合蛋白質認識機構の解明

  島 扶美

  科学研究費補助金／若手研究(B), 2004年04月 - 2006年03月, 研究代表者

  競争的資金


• Ｒａｓ／Ｒａｐ標的蛋白質ホスホリパーゼＣεの生体内機能の解明

  片岡 徹

  科学研究費補助金／基盤研究(B), 2005年

  競争的資金


• 低分子量Ｇ蛋白質による細胞増殖の制御機構

  片岡 徹

  科学研究費補助金／特定領域研究, 2005年

  競争的資金


• Ｒａｓ／Ｒａｐ結合（ＲＡ）ドメインによるＧＴＰ結合蛋白質認識機構の解明

  島 扶美

  科学研究費補助金／若手研究(B), 2002年04月 - 2004年03月, 研究代表者

  競争的資金


• 新しいホスホリパーゼC分子種PLCεの活性制御機構と生体内機能の解析

  片岡 徹, 佐藤 孝哉, 島 扶美, 枝松 裕紀

  日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 基盤研究(B), 神戸大学, 2003年 - 2004年

  1 ホスホリパーゼCε(PLCε)遺伝子ノックアウトマウスを作製し、半月弁(大動脈弁と肺動脈弁)における顕著な逆流と軽度の狭窄による容量付加に起因する心室拡張という表現型を見いだした。この病因である先天性半月弁形成異常の発生機構を解析した。胎児発生過程の組織学的解析により、ノックアウトマウスの半月弁に見られる弁葉の肥厚と形態異常は、半月弁形成後期のリモデリング期における細胞増殖の亢進によると結論した。上皮増殖因子(EGF)受容体の活性低下変異マウスやヘパリン結合性EGFノックアウトマウスの表現型との類似性から、PLCεがEGF受容体下流でRasのエフェクターとして半月弁細胞の増殖抑制に関わると推測した。実際、半月弁細胞の増殖を誘導する骨形成因子受容体下流のシグナル分子Smad1/5/8の燐酸化がノックアウトマウスでは亢進しており、この結果は上記仮説を支持した。 2 DMBAをイニシエータ、ホルボールエステルTPAをプロモータとする二段階皮膚化学発癌系を用い、PLCεがras癌遺伝子依存性の良性腫瘍の発生とその悪性化に重要な役割を持つことを示した。これを多数のPLCεノックアウトマウスを用いて完全に証明すると共に、PLCεの作用機構を解析した。ノックアウトマウスでは、TPA刺激により誘発される皮膚基底層細胞の増殖と上皮の肥厚が野生マウスに比べて著明に抑制されていた。この結果は、PLCεがTPA下流のシグナル伝達に重要な役割を有することを示唆した。 3 モデル生物線虫においてPLCε遺伝子を破壊し、貯精嚢括約筋の収縮異常に起因する不妊の表現型を得た。 4 PLCγ結合部位欠損PDGF受容体を発現したBaF3細胞を用いて、PDGF依存性のPLCε活性化によるカルシウム濃度上昇を蛍光指示薬で測定する系を確立し、PHドメインとRAドメインの重要性を示した。


• 新しい哺乳動物ホスホリパーゼC分子種PLC-εの機能解析

  片岡 徹, 枝松 裕紀, 島 扶美, 佐藤 孝哉

  日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 基盤研究(B), 神戸大学, 2001年 - 2002年

  我々が発見した新しいクラスのホスホリパーゼC、PLCε、の活性調節機構を解明して低分子量G蛋白質RasとRap1の標的蛋白質である事を確立するとともにとその生体内機能の一環を解明した。PLCεのCDC25類似ドメインは、Rap1に対して特異的なグアニンヌクレオチド交換促進活性を持ち、Rap1依存性シグナルの自己増幅活性を有する。細胞の血小板増殖因子(PDGF)刺激に伴い、RasとRap1が活性化され、PLCεはRasとの結合を介して細胞膜において即時性の、Rap1との結合を介してゴルジ装置において持続性の二相性の活性化を受ける。CDC25類似ドメインがRap1による持続的活性化に必要であった。Ras/Rap1によるPLCεの活性化は、BaF3細胞に対して増殖促進効果と細胞増殖因子飢餓により誘導されるアポトーシスの抑制効果を示した。マウスでの発現パターンの解析から、PLCεが胎生期に神経幹細胞の神経細胞系列への分化に際して強く発現誘導されることと、成体では心臓に良く発現されていることがわかり、PLCεが神経細胞の発生・分化や心臓機能調節に関与する事が示唆された。実際、遺伝子ターゲッティングによりPLCε遺伝子ノックアウトマウスを作製したところ、生後4週令の早期から心臓の拡大と心不全マーカーの過剰発現の表現型が検出された。この結果より、PLCεは、心筋肥大における主要な細胞内情報伝達系であるカルシウム-カルシニューリン-NFAT経路とRas経路を繋ぐ働きを有すると推論した。 また、線虫においても、PLCε遺伝子欠損株を得て、貯精嚢収縮不全による卵の子宮への移行障害に起因すると思われる不妊表現型を認めた。これは、貯精嚢の入口と出口の括約筋の拡張障害に起因すると結論された。哺乳働物と線虫の表現型が筋肉の律動的収縮の異常という点で類似しているのは、興味深い。

• RasRaf結合阻害化合物

  島扶美, 吉川陽子, 松本篤幸, 槇野義輝, 窪田浩一, 幸瞳, 熊坂崇, 河村高志

  特願2021-125013, 2021年07月30日, 国立大学法人神戸大学、国立研究開発法人理化学研究所、公益財団法人高輝度光科学研究センター

  特許権


• Ras機能阻害作用を有するチオキソチアゾリジン誘導体

  片岡 徹, 島 扶美

  特願2013-514037, 2012年05月09日, 大学長, 特許6014816, 2016年10月07日

  特許権


• Ras機能阻害作用を有するチオキソチアゾリジン誘導体（アメリカ）

  片岡 徹, 島 扶美

  14/116152, 2012年05月09日, 大学長, US9056862, 2015年06月16日

  特許権


• Ras機能阻害作用を有するチオキソチアゾリジン誘導体

  島 扶美

  特願WO 2012/153775 A1, 2011年05月10日, 特許WO 2012/153775 A1

  特許権


• Ras 機能阻害剤のスクリーニング方法

  島 扶美

  特願WO/2012/108297 A1, 2011年02月07日, 特許WO/2012/108297 A1

  特許権


• Ras部分ポリペプチド含有水溶液及びRas機能阻害剤のスクリーニング方法

  島 扶美

  特願WO2012108297A1, 2011年02月07日, 特許WO2012108297A1

  特許権