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大谷 淳二大学院医学系研究科 医科学専攻助教
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■ 論文- 2026年06月, Oncogene研究論文（学術雑誌）
- There is currently a global epidemic of obesity and obesity-related diseases such as type 2 diabetes due to decreased physical activity, excessive food intake, and/or genetic predisposition. The Hippo-YAP1 pathway has attracted attention as a potential therapeutic target because YAP1/TAZ activation in murine immature adipocytes in vitro suppresses their differentiation by inhibiting PPARγ activity. However, the role of YAP1 activation in mature adipocytes in vivo remains unclear. MOB1, whose expression is increased in obesity, is the hub of the Hippo core molecule complex and negatively regulates YAP1/TAZ activation. Therefore, we generated aMob1DKO mutant mice, which feature deficiency of Mob1a/b specifically in mature adipocytes. Compared to controls, aMob1DKO mice subjected to a high-fat diet showed beneficial changes consistent with resistance to diet-induced obesity. The mutants exhibited increases in basal lipolysis, "beiging," and energy expenditure, as well as suppression of ROS production and inflammation in white adipose tissue. Insulin sensitivity and glucose tolerance were improved, and ectopic fat accumulation was reduced. Most of these changes were dependent on the YAP1 activation observed in mature white adipose tissue of aMob1DKO mice. FGF21, which improves lipid metabolism, was upregulated directly via YAP1 activation, and many of the phenotypes seen in aMob1DKO mice were also dependent on FGF21. Thus, the aMob1DKO mouse is an interesting model for the study of the metabolic effects of diet-induced obesity and protection against diabetes. Our work suggests that a YAP1-FGF21 axis exists in adipocytes that may be a potential therapeutic target for obesity.2025年04月, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 122(17) (17), e2424741122, 英語, 国際誌研究論文（学術雑誌）
- Ribosome biogenesis in the nucleolus is an important process that consumes 80% of a cell's intracellular energy supply. Disruption of this process results in nucleolar stress, triggering the activation of molecular systems that respond to this stress to maintain homeostasis. Although nucleolar stress was originally thought to be caused solely by abnormalities of ribosomal RNA (rRNA) and ribosomal proteins (RPs), an accumulating body of more current evidence suggests that many other factors, including the DNA damage response and oncogenic stress, are also involved in nucleolar stress response signaling. Cells reacting to nucleolar stress undergo cell cycle arrest or programmed death, mainly driven by activation of the tumor suppressor p53. This observation has nominated nucleolar stress as a promising target for cancer therapy. However, paradoxically, some RP mutations have also been implicated in cancer initiation and progression, necessitating caution. In this article, we summarize recent findings on the molecular mechanisms of nucleolar stress and the human ribosomal diseases and cancers that arise in its wake.2023年02月, Cancer science, 英語, 国際誌研究論文（学術雑誌）
- 2022年10月, GENES TO CELLS, 27(10) (10), 602 - 612, 英語研究論文（学術雑誌）
- 2022年08月, GENES TO CELLS, 英語研究論文（学術雑誌）
- 2022年07月, PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, 119(29) (29), 英語研究論文（学術雑誌）
- (公社)日本生化学会, 2021年11月, 日本生化学会大会プログラム・講演要旨集, 94回, [1S04a - 01], 日本語動物モデルによる先端がん研究 Hippoシグナルによるがんの発症進展制御
- Wiley, 2021年08月, Cancer Science研究論文（学術雑誌）
- There are currently no treatments for salivary gland diseases, making it vital to understand signaling mechanisms operating in acinar and ductal cells so as to develop regenerative therapies. To date, little work has focused on elucidating the signaling cascades controlling the differentiation of these cell types in adult mammals. To analyze the function of the Hippo-TAZ/YAP1 pathway in adult mouse salivary glands, we generated adMOB1DKO mice in which both MOB1A and MOB1B were TAM-inducibly deleted when the animals were adults. Three weeks after TAM treatment, adMOB1DKO mice exhibited smaller submandibular glands (SMGs) than controls with a decreased number of acinar cells and an increased number of immature dysplastic ductal cells. The mutants suffered from reduced saliva production accompanied by mild inflammatory cell infiltration and fibrosis in SMGs, similar to the Sjogren's syndrome. MOB1-deficient acinar cells showed normal proliferation and apoptosis but decreased differentiation, leading to an increase in acinar/ductal bilineage progenitor cells. These changes were TAZ-dependent but YAP1-independent. Biochemically, MOB1-deficient salivary epithelial cells showed activation of the TAZ/YAP1 and β-catenin in ductal cells, but reduced SOX2 and SOX10 expression in acinar cells. Thus, Hippo-TAZ signaling is critical for proper ductal and acinar cell differentiation and function in adult mice.2021年06月, Genes to cells : devoted to molecular & cellular mechanisms, 26(9) (9), 714 - 726, 英語, 国際誌研究論文（学術雑誌）
- 2021年02月, CANCER SCIENCE, 112, 898 - 898, 英語A natural product shows antitumor activity through the inhibition of YAP1/TAZ
- The Hippo-YAP pathway regulates organ size, tissue homeostasis, and tumorigenesis in mammals. In response to cell density, external mechanical pressure, and/or other stimuli, the Hippo core complex controls the translocation of YAP1/TAZ proteins to the nucleus and thereby regulates cell growth. Abnormal upregulation or nuclear localization of YAP1/TAZ occurs in many human malignancies and promotes their formation, progression, and metastasis. A key example is squamous cell carcinoma (SCC) genesis. Many risk factors and crucial signals associated with SCC development in various tissues accelerate YAP1/TAZ accumulation, and mice possessing constitutively activated YAP1/TAZ show immediate carcinoma in situ (CIS) formation in these tissues. Because CIS onset is so rapid in these mutants, we propose that many SCCs initiate and progress when YAP1 activity is sustained and exceeds a certain oncogenic threshold. In this review, we summarize the latest findings on the roles of YAP1/TAZ in several types of SCCs. We also discuss whether targeting aberrant YAP1/TAZ activation might be a promising strategy for SCC treatment.2021年01月, Cancer science, 112(1) (1), 51 - 60, 英語, 国際誌研究論文（学術雑誌）
- (一社)日本癌学会, 2020年10月, 日本癌学会総会記事, 79回, PJ16 - 5, 英語YAP1/TAZ阻害による抗腫瘍作用を示す天然物の同定
- (一社)日本癌学会, 2020年10月, 日本癌学会総会記事, 79回, PJ16 - 5, 英語YAP1/TAZ阻害による抗腫瘍作用を示す天然物の同定
- Cervical cancer (CC) is usually initiated by infection with high-risk types of human papillomavirus (HPV). The HPV E6 and E7 proteins target p53 and RB, respectively, but other cellular targets likely exist. We generated uterus-specific MOB1A/B double KO (uMob1DKO) mice, which immediately developed cervical squamous cell carcinoma in situ. Mutant cervical epithelial cells showed YAP1-dependent hyperproliferation, altered self-renewal, impaired contact inhibition, and chromosomal instability. p53 activation was increased in uMob1DKO cells, and additional p53 loss in uMob1DKO mice accelerated tumor invasion. In human CC, strong YAP1 activation was observed from the precancerous stage. Human cells overexpressing HPV16 E6/E7 showed inactivation of not only p53 and RB but also PTPN14, boosting YAP1 activation. Estrogen, cigarette smoke condensate, and PI3K hyperactivation all increased YAP1 activity in human cervical epithelial cells, and PTPN14 depletion along with PI3K activation or estrogen treatment further enhanced YAP1. Thus, immediate CC onset may initiate when YAP1 activity exceeds an oncogenic threshold, making Hippo-YAP1 signaling a major CC driver.2020年10月, Cancer science, 111(10) (10), 3576 - 3587, 英語, 国際誌研究論文（学術雑誌）
- DNA methylation controls gene expression, and once established, DNA methylation patterns are faithfully copied during DNA replication by the maintenance DNA methyltransferase Dnmt1. In vivo, Dnmt1 interacts with Uhrf1, which recognizes hemimethylated CpGs. Recently, we reported that Uhrf1-catalyzed K18- and K23-ubiquitinated histone H3 binds to the N-terminal region (the replication focus targeting sequence, RFTS) of Dnmt1 to stimulate its methyltransferase activity. However, it is not yet fully understood how ubiquitinated histone H3 stimulates Dnmt1 activity. Here, we show that monoubiquitinated histone H3 stimulates Dnmt1 activity toward DNA with multiple hemimethylated CpGs but not toward DNA with only a single hemimethylated CpG, suggesting an influence of ubiquitination on the processivity of Dnmt1. The Dnmt1 activity stimulated by monoubiquitinated histone H3 was additively enhanced by the Uhrf1 SRA domain, which also binds to RFTS. Thus, Dnmt1 activity is regulated by catalysis (ubiquitination)-dependent and -independent functions of Uhrf1.2020年01月, Genes to cells : devoted to molecular & cellular mechanisms, 25(1) (1), 22 - 32, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- Cell competition is involved in mammalian embryogenesis and tumor elimination and progression. It was previously shown that, whereas NIH3T3 mouse fibroblasts expressing high levels of the yes-associated protein 1(YAP1) target TEA domain family (TEAD) transcription factors become "winners" in cell competitions, Madin-Darby canine kidney cells expressing activated YAP1 become "losers" and are eliminated from culture monolayers. Thus, YAP1's role in cell competitions is clearly context dependent. Here, we show that keratinocytes overexpressing a constitutively activated YAP1 mutant lose in in vitro competitions with control cells conducted in standard tissue culture dishes and undergo apical extrusion. Similarly, cells in which endogenous YAP1 is activated by NF2 knockdown become losers. The YAP1-overexpressing cells exhibit a decrease in cell-matrix adhesion because of defective expression of adhesion molecules such as fibronectin-1. Cell adhesion-mediated proliferation is also impaired. However, because of intrinsic factors, YAP1-expressing cells proliferate faster than control cells when cocultured in dishes impeding cell adhesion. In vivo, Mob1a/b-deficient (YAP1-activated) epidermis, which shows decreased expression of type XVII collagen, cannot be engrafted successfully onto donor mice. YAP1-activated skin grafts shrink away from surrounding control skin, and the epidermis peels off the basement membrane. Our data show that YAP1 activation controls cell competition in part by decreasing cell adhesion.-Nishio, M., Miyachi, Y., Otani, J., Tane, S., Omori, H., Ueda, F., Togashi, H., Sasaki, T., Mak, T. W., Nakao, K., Fujita, Y., Nishina, H., Maehama, T., Suzuki, A. Hippo pathway controls cell adhesion and context-dependent cell competition to influence skin engraftment efficiency.2019年04月, FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 33(4) (4), 5548 - 5560, 英語, 国際誌研究論文（学術雑誌）
- 2017年10月, The FEBS journal, 284(20) (20), 3455 - 3469, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- 2016年08月, Genes to cells : devoted to molecular & cellular mechanisms, 21(8) (8), 874 - 89, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- 2015年12月, Nucleic acids research, 43(21) (21), 10200 - 12, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- 2015年, Yakugaku zasshi : Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, 135(1) (1), 3 - 9, 日本語, 国内誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- 2013年04月, Chemical communications (Cambridge, England), 49(27) (27), 2801 - 3, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- 2013年04月, BioMedサーカス.com http://biomedcircus.com/paper_03_15.html, 日本語メチル化DNA結合蛋白質MBD4による緩い基質DNA認識研究論文（学術雑誌）
- 2013年03月, The Journal of biological chemistry, 288(9) (9), 6351 - 62, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- 2013年01月, Journal of molecular biology, 425(1) (1), 54 - 70, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- 一般社団法人 日本生物物理学会, 2013年, 生物物理, 53(1) (1), S97, 英語
- 2013年, PloS one, 8(12) (12), e82961, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- 2009年11月, EMBO reports, 10(11) (11), 1235 - 41, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- 2014年, 日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web), 37thHP1γによるヌクレオソーム構造依存的なヒストンH3K9me3の認識機構
- 2011年12月, 第34回 分子生物学会年会 Workshop “Molecular basis of gene regulation and genome maintenance in chromosomes”, 英語Structure basis for regulation of DNA methylation.
- 2011年08月, 第12回 国際結晶学会 Mini Symposium “Nucleosome Processing and Epigenetics”, 英語Structural Basis of versatile DNA recognition of MBD4.
- 日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 基盤研究(C), 神戸大学, 2023年04月01日 - 2026年03月31日YAP転写複合体制御機構の解明とその応用多種類のがんで転写共役因子YAP/TAZの異常な活性化が認められ、その活性を抑制するHippo経路の構成因子欠損マウスにおいて、種々のがんが早期から高率に発症することから、Hippo-YAP経路のがんの発症、進展における役割に注目が集まっている。本研究では、ゲノムワイドsiRNAスクリーニングにより、YAP依存的な遺伝子転写活性に強力に作用する薬剤標的分子を同定し、YAP活性を標的とした抗腫瘍薬の開発に貢献することを目指している。 YAPによる遺伝子転写の活性を感度良くモニターするレポーター細胞を用いて、ヒト全遺伝子に対するsiRNAライブラリーを用いたスクリーニングを行った。このスクリーニングにおいて、配列特異的RNA結合ドメインを持ち、mRNAの分解、翻訳抑制に働く蛋白質であるRNABPのノックダウンにより、最も強くYAPによる遺伝子転写活性が抑制された。CRISPR/Cas9を用いてRNABPを欠損させた細胞株では、YAP依存的な遺伝子転写が顕著に不活化され、RNABPの過剰発現により、YAP依存的な遺伝子転写が活性化した。ヌードマウスを用いたin vivoでの腫瘍形成実験において、RNABPの過剰発現は腫瘍形成を促進し、RNABPの欠失により腫瘍形成が阻害されたことから、生体内での腫瘍形成にRNABPが寄与することが明らかになった。また、RNABPのYAP活性抑制機構として、RNABPが、YAP抑制因子であるVGLL4の発現を抑制し、YAPを活性化していることを明らかにした。組換え蛋白質を用いたRNABP-RNA結合可視化系確立し、結合阻害剤のスクリーニングを行なっている。
- 日本学術振興会, 科学研究費助成事業 基盤研究(C), 基盤研究(C), 神戸大学, 2020年04月01日 - 2023年03月31日配列特異的翻訳抑制蛋白質によるHippo-YAP経路の制御多種類のがんで転写共役因子YAP/TAZの異常な活性化が認められ、その活性を抑制するHippo経路の構成因子欠損マウスにおいて、種々のがんが早期から高率に発症することから、Hippo-YAP経路のがんの発症、進展における役割に注目が集まっている。本研究では、ゲノムワイドsiRNAスクリーニングにより、YAP依存的な遺伝子転写活性に強力に作用する薬剤標的分子を同定し、YAP活性を標的とした抗腫瘍薬の開発に貢献することを目指している。 YAPによる遺伝子転写の活性を感度良くモニターするレポーター細胞を用いて、ヒト全遺伝子に対するsiRNAライブラリーを用いたスクリーニングを行った。このスクリーニングにおいて、配列特異的RNA結合ドメインを持ち、mRNAの分解、翻訳抑制に働く蛋白質であるRNABPのノックダウンにより、最も強くYAPによる遺伝子転写活性が抑制された。CRISPR/Cas9を用いてRNABPを欠損させた細胞株では、YAP依存的な遺伝子転写が顕著に不活化され、RNABPの過剰発現により、YAP依存的な遺伝子転写が活性化した。また、RNABPのRNA結合能を欠いた変異体ではYAPを活性化できないことから、RNABPのRNA結合能がYAP活性化に必要であることが明らかになった。さらに、RNABPの標的遺伝子Xを同定し、RNABPによるYAP活性化が標的遺伝子Xの蛋白質発現の抑制を介していることを示した。また、結合阻害剤の探索に向け、組換え蛋白質として調製したRNABPのRNA結合ドメインと基質RNAの結合を、Alphaスクリーンにより可視化する実験系を確立した。
- 日本学術振興会, 科学研究費助成事業 若手研究, 若手研究, 神戸大学, 2018年04月01日 - 2020年03月31日リボソーム生合成に異常が生じた際に、核小体からリボソーム蛋白質が核質に放出され、p53活性化を介して細胞増殖を抑制する、核小体ストレス経路が明らかになり注目されている。一方で、リボソーム蛋白質遺伝子の異常が、がん化を亢進する可能性が示唆されている。本研究ではリボソーマルRNAの転写阻害により、がんの発症や進展に促進的に作動する転写共役因子YAP1/TAZの活性が上昇することを見出し、リボソーム生合成の異常に、がん促進的な一面がある可能性を示した。
- 日本学術振興会, 科学研究費助成事業 基盤研究(C), 基盤研究(C), 神戸大学, 2016年04月01日 - 2019年03月31日二次元培養下のMDCK細胞では活性化型YAP発現細胞が野生型 YAP発現細胞に対して敗者となるが、この現象は NIH3T3細胞や PAM細胞などの哺乳類細胞においても観察された。PAM細胞では活性化型YAP発現細胞は上方に突出し重層し、野生型YAP発現細胞株は扁平な単層状態で、dish底により強固に接着した。一方、低接着dish培養下の混合培養においては、活性化型YAP発現細胞が勝者となり、足場非依存性の強い増殖を示した。いずれの培養下においてもdishを細胞外マトリックスでコートすると敗者側細胞の増殖の回復が見られたことから、これらの細胞増殖変化は足場接着によることを見出した。
- 日本学術振興会, 科学研究費助成事業 若手研究(B), 若手研究(B), 神戸大学, 2016年04月01日 - 2018年03月31日本研究では、分裂酵母においてヘテロクロマチン形成に必要なmRNAスプライシング因子、Sde2の解析を進めた。Sde2のN末端に進化的に保存されたユビキチン様タンパク質ドメイン (Ubl) は、細胞内でユビキチンと同様に、C末端のGGモチーフにおいて切断を受けていること、Ubl自体はmRNAスプライシングに必要ではないが、C末側断片の新生N末端が重要であることが明らかになった。また、新生N末端はN末端則による蛋白質分解経路の基質となることが明らかになった。
- 日本学術振興会, 科学研究費助成事業 特別研究員奨励費, 特別研究員奨励費, 京都大学, 2011年 - 2012年テロメア特異的蛋白質複合体シェルタリンによるテロメラーゼの制御機構解明前年度までに、分裂酵母のテロメラーゼ制御において重要な蛋白質である、Ccq1の493-735アミノ酸の領域の蛋白質結晶を調製する事に成功していたため、本年度は、X線データの位相情報を得ることを目指し、重原子置換体結晶の調製に取り組んだ。しかし、蛋白質の結晶化実験の再現性が悪いことが問題となった。そこで、表面残基エントロピー減少法(SERp server)を用いて蛋白質表面にアミノ酸変異を導入した所、再現性よく、同型の結晶が得られるようになった。さらに得られた結晶は、元の野生型の蛋白質を用いて得られていた結晶よりも対称性が高く、X線回折強度データの精密な測定が必要になる位相決定に有利なものとなっていた。今後、これらの変異体結晶を用いて結晶構造解析を進める。 また、先行研究の結果などから、ヒトなどの高等真核生物において、シェルタリン蛋白質、TPP1のリン酸化依存的な二量体化がテロメア伸長に重要であるとの仮説を立て、それを立証するための実験を行った。293T細胞において、FLAGタグ融合およびHAタグ融合TPP1蛋白質を強制発現し、免疫沈降実験を行った。この実験から、二種のタグが融合された蛋白質どうしの相互作用が検出され、TPP1が実際に多量体化していることが示唆された。ところが、予想される二量体表面のアミノ酸残基に種々の変異を導入しても、この相互作用を壊す事ができないことから、TPP1は予想された二量体結合表面を介して結合しているのではないことが示唆された。本年度の研究によって予想された形式での多量体化はみられなかったものの、TPP1どうしの相互作用が確認された。この相互作用の生物学的意義については引き続き検討したい。