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酒井 恒バイオシグナル総合研究センター助教
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■ 受賞- 2017年11月 日本環境変異原学会, オックスフォードジャーナル賞
- 2017年09月 ファンコニ貧血研究基金, 研究寄附金, Fatty aldehyde dehydrogenase as a novel binding partner of FANCD2
- Summary Fanconi anemia (FA) is a rare genetic disease caused by the loss of function of one of the 22 associated genes and is characterized by bone marrow failure, cancer predisposition, and developmental defects. The proteins encoded by these genes (FA proteins) mainly function in DNA damage response and repair. Although FA deficiency has multiple effects on the regulation of lipid metabolism, the molecular function of FA proteins in the context of FA pathology remains unclear. In the present study, we demonstrated that FANCD2, a key component of FA proteins, interacts with lipid metabolism-related factors and that FANCD2 deficiency downregulates the cellular levels of fatty acids. Moreover, a portion of FANCD2 is localized to nuclear lipid droplets in response to oleic acid treatment. These subcellular dynamics are independent of FANCD2 monoubiquitination, which is essential for the DNA damage response. Collectively, these findings demonstrate that FANCD2 responds to not only DNA damage but also oleic acid exposure, providing insights into the pathogenesis of lipid dysregulation in FA.Cold Spring Harbor Laboratory, 2025年02月
- 2022年11月, The Journal of dermatology, 50(3) (3), 407 - 408, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- The XPC protein complex plays a central role in DNA lesion recognition for global genome nucleotide excision repair (GG-NER). Lesion recognition can be accomplished in either a UV-DDB-dependent or -independent manner; however, it is unclear how these sub-pathways are regulated in chromatin. Here, we show that histone deacetylases 1 and 2 facilitate UV-DDB-independent recruitment of XPC to DNA damage by inducing histone deacetylation. XPC localizes to hypoacetylated chromatin domains in a DNA damage-independent manner, mediated by its structurally disordered middle (M) region. The M region interacts directly with the N-terminal tail of histone H3, an interaction compromised by H3 acetylation. Although the M region is dispensable for in vitro NER, it promotes DNA damage removal by GG-NER in vivo, particularly in the absence of UV-DDB. We propose that histone deacetylation around DNA damage facilitates the recruitment of XPC through the M region, contributing to efficient lesion recognition and initiation of GG-NER.2022年04月, iScience, 25(4) (4), 104040 - 104040, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- The ubiquitin-proteasome system (UPS) plays crucial roles in regulation of various biological processes, including DNA repair. In mammalian global genome nucleotide excision repair (GG-NER), activation of the DDB2-associated ubiquitin ligase upon UV-induced DNA damage is necessary for efficient recognition of lesions. To date, however, the precise roles of UPS in GG-NER remain incompletely understood. Here, we show that the proteasome subunit PSMD14 and the UPS shuttle factor RAD23B can be recruited to sites with UV-induced photolesions even in the absence of XPC, suggesting that proteolysis occurs at DNA damage sites. Unexpectedly, sustained inhibition of proteasome activity results in aggregation of PSMD14 (presumably with other proteasome components) at the periphery of nucleoli, by which DDB2 is immobilized and sequestered from its lesion recognition functions. Although depletion of PSMD14 alleviates such DDB2 immobilization induced by proteasome inhibitors, recruitment of DDB2 to DNA damage sites is then severely compromised in the absence of PSMD14. Because all of these proteasome dysfunctions selectively impair removal of cyclobutane pyrimidine dimers, but not (6-4) photoproducts, our results indicate that the functional integrity of the proteasome is essential for the DDB2-mediated lesion recognition sub-pathway, but not for GG-NER initiated through direct lesion recognition by XPC.2020年11月, Scientific reports, 10(1) (1), 19704 - 19704, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- Nucleotide excision repair (NER) is a versatile DNA repair pathway, which can remove an extremely broad range of base lesions from the genome. In mammalian global genomic NER, the XPC protein complex initiates the repair reaction by recognizing sites of DNA damage, and this depends on detection of disrupted/destabilized base pairs within the DNA duplex. A model has been proposed that XPC first interacts with unpaired bases and then the XPD ATPase/helicase in concert with XPA verifies the presence of a relevant lesion by scanning a DNA strand in 5'-3' direction. Such multi-step strategy for damage recognition would contribute to achieve both versatility and accuracy of the NER system at substantially high levels. In addition, recognition of ultraviolet light (UV)-induced DNA photolesions is facilitated by the UV-damaged DNA-binding protein complex (UV-DDB), which not only promotes recruitment of XPC to the damage sites, but also may contribute to remodeling of chromatin structures such that the DNA lesions gain access to XPC and the following repair proteins. Even in the absence of UV-DDB, however, certain types of histone modifications and/or chromatin remodeling could occur, which eventually enable XPC to find sites with DNA lesions. Exploration of novel factors involved in regulation of the DNA damage recognition process is now ongoing.BMC, 2019年, Genes and environment : the official journal of the Japanese Environmental Mutagen Society, 41, 2 - 2, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- Fanconi anemia (FA) is a rare genetic disease characterized by the deficiency of the cellular response and repair pathway for DNA interstrand crosslink (ICL) damage. Although recent studies have revealed the detailed molecular functions of FA proteins encoded by 22 genes, the mechanism of occurrence of endogenous ICLs in the human body remains poorly understood. In this short review, we summarize the potential endogenous sources of ICLs counteracted by FA proteins, and provide perspectives on the unanswered questions regarding FA.2019年, Genes and environment : the official journal of the Japanese Environmental Mutagen Society, 41, 6 - 6, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- 2017年04月, Genes to cells : devoted to molecular & cellular mechanisms, 22(4) (4), 392 - 405, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- 2017年03月, Genes to cells : devoted to molecular & cellular mechanisms, 22(3) (3), 310 - 327, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- 2017年, CELL CYCLE, 16(7) (7), 673 - 684, 英語[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- BACKGROUND: Most patients with xeroderma pigmentosum complementation group D (XP-D) from Western countries suffer from neurological symptoms, whereas Japanese patients display only skin manifestations without neurological symptoms. We have previously suggested that these differences in clinical manifestations in XP-D patients are attributed partly to a predominant mutation in ERCC2, and the allele frequency of S541R is highest in Japan. METHODS: We diagnosed a child with mild case of XP-D by the evaluation of DNA repair activity and whole-genome sequencing, and followed her ten years. RESULTS: Skin cancer, mental retardation, and neurological symptoms were not observed. Her minimal erythema dose was 41 mJ/cm(2) , which was slightly lower than that of healthy Japanese volunteers. The patient's cells showed sixfold hypersensitivity to UV in comparison with normal cells. Post-UV unscheduled DNA synthesis was 20.4%, and post-UV recovery of RNA synthesis was 58% of non-irradiated samples, which was lower than that of normal fibroblasts. Genome sequence analysis indicated that the patient harbored a compound heterozygous mutation of c.1621A>C and c.591_594del, resulting in p.S541R and p.Y197* in ERCC2: then, patient was diagnosed with XP-D. Y197* has not been described before. CONCLUSION: Her mild skin manifestations might be attributed to the mutational site on her genome and daily strict sun protection. c.1621A>C might be a founder mutation of ERCC2 among Japanese XP-D patients, as it was identified most frequently in Japanese XP-D patients and it has not been found elsewhere outside Japan.2016年07月, Photodermatology, photoimmunology & photomedicine, 32(4) (4), 174 - 80, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- The xeroderma pigmentosum group C (XPC) protein complex is a key factor that detects DNA damage and initiates nucleotide excision repair (NER) in mammalian cells. Although biochemical and structural studies have elucidated the interaction of XPC with damaged DNA, the mechanism of its regulation in vivo remains to be understood in more details. Here, we show that the XPC protein undergoes modification by small ubiquitin-related modifier (SUMO) proteins and the lack of this modification compromises the repair of UV-induced DNA photolesions. In the absence of SUMOylation, XPC is normally recruited to the sites with photolesions, but then immobilized profoundly by the UV-damaged DNA-binding protein (UV-DDB) complex. Since the absence of UV-DDB alleviates the NER defect caused by impaired SUMOylation of XPC, we propose that this modification is critical for functional interactions of XPC with UV-DDB, which facilitate the efficient damage handover between the two damage recognition factors and subsequent initiation of NER.2015年06月, Scientific reports, 5(5) (5), 10984 - 10984, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- In mammalian nucleotide excision repair, the DDB1-DDB2 complex recognizes UV-induced DNA photolesions and facilitates recruitment of the XPC complex. Upon binding to damaged DNA, the Cullin 4 ubiquitin ligase associated with DDB1-DDB2 is activated and ubiquitinates DDB2 and XPC. The structurally disordered N-terminal tail of DDB2 contains seven lysines identified as major sites for ubiquitination that target the protein for proteasomal degradation; however, the precise biological functions of these modifications remained unknown. By exogenous expression of mutant DDB2 proteins in normal human fibroblasts, here we show that the N-terminal tail of DDB2 is involved in regulation of cellular responses to UV. By striking contrast with behaviors of exogenous DDB2, the endogenous DDB2 protein was stabilized even after UV irradiation as a function of the XPC expression level. Furthermore, XPC competitively suppressed ubiquitination of DDB2 in vitro, and this effect was significantly promoted by centrin-2, which augments the DNA damage-recognition activity of XPC. Based on these findings, we propose that in cells exposed to UV, DDB2 is protected by XPC from ubiquitination and degradation in a stochastic manner; thus XPC allows DDB2 to initiate multiple rounds of repair events, thereby contributing to the persistence of cellular DNA repair capacity.2015年02月, Nucleic acids research, 43(3) (3), 1700 - 13, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- 2014年10月, FEBS letters, 588(20) (20), 3778 - 85, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- 2014年05月, Cell reports, 7(4) (4), 1039 - 47, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- Centrin-2 is an evolutionarily conserved, calmodulin-related protein, which is involved in multiple cellular functions including centrosome regulation and nucleotide excision repair (NER) of DNA. Particularly to exert the latter function, complex formation with the XPC protein, the pivotal NER damage recognition factor, is crucial. Here, we show that the C-terminal half of centrin-2, containing two calcium-binding EF-hand motifs, is necessary and sufficient for both its localization to the centrosome and interaction with XPC. In XPC-deficient cells, nuclear localization of overexpressed centrin-2 largely depends on co-overexpression of XPC, and mutational analyses of the C-terminal domain suggest that XPC and the major binding partner in the centrosome share a common binding surface on the centrin-2 molecule. On the other hand, the N-terminal domain of centrin-2 also contains two EF-hand motifs but shows only low-binding affinity for calcium ions. Although the N-terminal domain is dispensable for enhancement of the DNA damage recognition activity of XPC, it contributes to augmenting rather weak physical interaction between XPC and XPA, another key factor involved in NER. These results suggest that centrin-2 may have evolved to bridge two protein factors, one with high affinity and the other with low affinity, thereby allowing delicate regulation of various biological processes.2013年08月, Nucleic acids research, 41(14) (14), 6917 - 29, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- PURPOSE: Secondary somatic BRCA1/2 mutations may restore BRCA1/2 protein in hereditary ovarian carcinomas. In cell lines, BRCA2 restoration mediates resistance to platinum chemotherapy and poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors. We assessed primary and recurrent BRCA1/2-mutated ovarian carcinomas to define the frequency of secondary mutations and correlate these changes with clinical outcomes. METHODS: Neoplastic cells were isolated with laser capture microdissection, and DNA was sequenced at the site of the known germline BRCA1/2 mutation. When secondary mutations were found that restored wild-type sequence, haplotyping was performed using single nucleotide polymorphisms in tumor and paired lymphocyte DNA to rule out retention of the wild-type allele. RESULTS: There were 64 primary and 46 recurrent ovarian carcinomas assessed. Thirteen (28.3%) of 46 (95% CI, 17.3% to 42.6%) recurrent carcinomas had a secondary mutation compared with two (3.1%) of 64 (95% CI, 1.0% to 10.7%) primary carcinomas (P = .0003, Fisher's exact test). Twelve (46.2%) of 26 (95% CI, 28.7% to 64.7%) platinum-resistant recurrences had secondary mutations restoring BRCA1/2, compared with one (5.3%) of 19 (95% CI, 1.2% to 24.8%) platinum-sensitive recurrences (P = .003, Fisher's exact test). Six (66.7%) of nine (95% CI, 34.8% to 87.8%) women with prior breast carcinoma had a recurrent carcinoma with a secondary mutation, compared with six (17.1%) of 35 (95% CI, 8.2% to 32.8%) with no history of breast carcinoma (P = .007, Fisher's exact test). CONCLUSION: Secondary somatic mutations that restore BRCA1/2 in carcinomas from women with germline BRCA1/2 mutations predict resistance to platinum chemotherapy and may also predict resistance to PARP inhibitors. These mutations were detectable only in ovarian carcinomas of women whom have had previous chemotherapy, either for ovarian or breast carcinoma.2011年08月, Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 29(22) (22), 3008 - 15, 英語, 国際誌[査読有り]
- RAD51 recombinase polymerizes at the site of double-strand breaks (DSBs) where it performs DSB repair. The loss of RAD51 causes extensive chromosomal breaks, leading to apoptosis. The polymerization of RAD51 is regulated by a number of RAD51 mediators, such as BRCA1, BRCA2, RAD52, SFR1, SWS1, and the five RAD51 paralogs, including XRCC3. We here show that brca2-null mutant cells were able to proliferate, indicating that RAD51 can perform DSB repair in the absence of BRCA2. We disrupted the BRCA1, RAD52, SFR1, SWS1, and XRCC3 genes in the brca2-null cells. All the resulting double-mutant cells displayed a phenotype that was very similar to that of the brca2-null cells. We suggest that BRCA2 might thus serve as a platform to recruit various RAD51 mediators at the appropriate position at the DNA-damage site.2011年07月, PLoS genetics, 7(7) (7), e1002148, 英語, 国際誌[査読有り]
- Acquired platinum resistance is a serious problem in the treatment of ovarian carcinomas. However, the mechanism of the drug resistance has not been elucidated. Here, we show functional significance of restoration of BRCA2 protein by secondary BRCA2 mutations in acquired drug resistance of BRCA2-mutated ovarian carcinoma. Three ovarian cancer cell lines (PEO1, PEO4, and PEO6) were derived from a BRCA2 mutation [5193C>G (Y1655X)] carrier with ovarian carcinoma with acquired cisplatin resistance and a secondary BRCA2 mutation [5193C>T (Y1655Y)] that canceled the inherited mutation. PEO1 was BRCA2 deficient and sensitive to cisplatin and a poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor, AG14361, whereas PEO4 was resistant. PEO4 and PEO6, derived from ascites at the time of relapse with cisplatin resistance, had the secondary mutation and were BRCA2 proficient. In vitro cisplatin/AG14361 selection of PEO1 led to restoration of BRCA2 due to another secondary BRCA2 mutation. BRCA2 depletion sensitized BRCA2-restored PEO1 clones and PEO4 to cisplatin/AG14361. Thus, restoration of BRCA2 due to secondary BRCA2 mutation is involved in acquired drug resistance of BRCA2-mutated ovarian carcinoma.2009年08月, Cancer research, 69(16) (16), 6381 - 6, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- ASCIZ (ATMIN) was recently identified as a novel DNA damage response protein. Here we report that ASCIZ-deficient chicken DT40 B lymphocyte lines displayed markedly increased Ig gene conversion rates, whereas overexpression of human ASCIZ reduced Ig gene conversion below wild-type levels. However, neither the efficiency of double-strand break repair nor hypermutation was affected by ASCIZ levels, indicating that ASCIZ does not directly control homologous recombination or formation of abasic sites. Loss of ASCIZ led to mild sensitivity to the base damaging agent methylmethane sulfonate (MMS), yet remarkably, suppressed the dramatic MMS hypersensitivity of polbeta-deficient cells. These data suggest that ASCIZ may affect the choice between competing base repair pathways in a manner that reduces the amount of substrates available for Ig gene conversion.2008年06月, Biochemical and biophysical research communications, 371(2) (2), 225 - 9, 英語, 国際誌[査読有り]
- Although ovarian carcinomas with mutated BRCA1 or BRCA2 are sensitive to platinum compounds, such carcinomas eventually develop platinum resistance. Previously, we showed that acquired resistance to cisplatin in BRCA2-mutated tumors can be mediated by secondary intragenic mutations in BRCA2 that restore the wild-type BRCA2 reading frame. Here, we show that secondary mutations of BRCA1 also occur in BRCA1-mutated ovarian cancer with platinum resistance. We evaluated nine recurrent BRCA1-mutated ovarian cancers previously treated with platinum compounds, including five with acquired platinum resistance, one with primary platinum resistance, and three with platinum sensitivity. Four of the six recurrent platinum-resistant tumors had developed secondary genetic changes in BRCA1 that restored the reading frame of the BRCA1 protein, whereas none of the three platinum-sensitive recurrent tumors developed BRCA1 sequence alterations. We immunohistochemically confirmed restored expression of BRCA1 protein in two cases with secondary mutations. Intriguingly, the case with primary platinum resistance showed back mutation of BRCA1 in the primary tumor and showed another secondary mutation in the recurrent tumor. Our results suggest that secondary mutations in BRCA1 can mediate resistance to platinum in BRCA1-mutated ovarian tumors.2008年04月, Cancer research, 68(8) (8), 2581 - 6, 英語, 国際誌[査読有り]
- Ovarian carcinomas with mutations in the tumour suppressor BRCA2 are particularly sensitive to platinum compounds. However, such carcinomas ultimately develop cisplatin resistance. The mechanism of that resistance is largely unknown. Here we show that acquired resistance to cisplatin can be mediated by secondary intragenic mutations in BRCA2 that restore the wild-type BRCA2 reading frame. First, in a cisplatin-resistant BRCA2-mutated breast-cancer cell line, HCC1428, a secondary genetic change in BRCA2 rescued BRCA2 function. Second, cisplatin selection of a BRCA2-mutated pancreatic cancer cell line, Capan-1 (refs 3, 4), led to five different secondary mutations that restored the wild-type BRCA2 reading frame. All clones with secondary mutations were resistant both to cisplatin and to a poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor (AG14361). Finally, we evaluated recurrent cancers from patients whose primary BRCA2-mutated ovarian carcinomas were treated with cisplatin. The recurrent tumour that acquired cisplatin resistance had undergone reversion of its BRCA2 mutation. Our results suggest that secondary mutations that restore the wild-type BRCA2 reading frame may be a major clinical mediator of acquired resistance to platinum-based chemotherapy.2008年02月, Nature, 451(7182) (7182), 1116 - 20, 英語, 国際誌[査読有り]
- Genetic dissection of vertebrate 53BP1: a major role in non-homologous end joining of DNA double strand breaks.53BP1 (p53 binding protein) is a BRCT domain-containing protein that is rapidly recruited to DNA double strand breaks (DSBs). To investigate the role of 53BP1 in the DNA damage response, we generated 53BP1(-/-) cells from the chicken DT40 cell line. As in mammalian cells, mutation of 53BP1 increased cellular sensitivity to ionizing radiation. Although depletion of 53BP1 resulted in checkpoint defects in mammalian cells, DT40 53BP1(-/-) cells had normal intra S phase and G2/M checkpoints. G1 specific radiosensitivity and a higher sensitivity to topoisomerase II suggested defective non-homologous end joining (NHEJ) defects in DT40 53BP1(-/-) cells. Genetic analyses confirm this suggestion as we have demonstrated an epistatic relationship between 53BP1 and the NHEJ genes, Ku70 and Artemis, but not with Rad54, a gene essential for repair of DSBs by homologous recombination. We conclude that the major role of 53BP1 in supporting survival of DT40 cells that have suffered DNA DSBs is in facilitating repair by NHEJ.2006年06月, DNA repair, 5(6) (6), 741 - 9, 英語, 国際誌[査読有り]
- Lessons from the genome sequence of Neurospora crassa: tracing the path from genomic blueprint to multicellular organism.We present an analysis of over 1,100 of the approximately 10,000 predicted proteins encoded by the genome sequence of the filamentous fungus Neurospora crassa. Seven major areas of Neurospora genomics and biology are covered. First, the basic features of the genome, including the automated assembly, gene calls, and global gene analyses are summarized. The second section covers components of the centromere and kinetochore complexes, chromatin assembly and modification, and transcription and translation initiation factors. The third area discusses genome defense mechanisms, including repeat induced point mutation, quelling and meiotic silencing, and DNA repair and recombination. In the fourth section, topics relevant to metabolism and transport include extracellular digestion; membrane transporters; aspects of carbon, sulfur, nitrogen, and lipid metabolism; the mitochondrion and energy metabolism; the proteasome; and protein glycosylation, secretion, and endocytosis. Environmental sensing is the focus of the fifth section with a treatment of two-component systems; GTP-binding proteins; mitogen-activated protein, p21-activated, and germinal center kinases; calcium signaling; protein phosphatases; photobiology; circadian rhythms; and heat shock and stress responses. The sixth area of analysis is growth and development; it encompasses cell wall synthesis, proteins important for hyphal polarity, cytoskeletal components, the cyclin/cyclin-dependent kinase machinery, macroconidiation, meiosis, and the sexual cycle. The seventh section covers topics relevant to animal and plant pathogenesis and human disease. The results demonstrate that a large proportion of Neurospora genes do not have homologues in the yeasts Saccharomyces cerevisiae and Schizosaccharomyces pombe. The group of unshared genes includes potential new targets for antifungals as well as loci implicated in human and plant physiology and disease.2004年03月, Microbiology and molecular biology reviews : MMBR, 68(1) (1), 1 - 108, 英語, 国際誌[査読有り]
- Isolation and genetic characterization of the Neurospora crassa REV1 and REV7 homologs: evidence for involvement in damage-induced mutagenesis.In a previous paper, we reported that the Neurospora crassa upr-1 gene is a homolog of the yeast gene REV3, which encodes the catalytic subunit of DNA polymerase zeta (polzeta). Characterization of the upr-1 mutant indicated that the UPR1 protein plays a role in DNA repair and mutagenesis. To help understand the mechanisms of mutagenic DNA repair in the N. crassa more extensively, we identified N. crassa homologs of yeast REV1 and REV7 and obtained mutants ncrev1 or ncrev7, which had similar phenotypes to the upr-1 mutant. Mutant carrying ncrev7 was more sensitive to UV and 4NQO, and slightly sensitive to MMS than the wild-type. The sensitivity to UV and MMS of the ncrev1 mutant was moderately higher than that of the wild-type, but the sensitivity to 4NQO of the mutant was similar to that of the wild-type. In reversion assay using testers with base substitution or frameshift mutation at the ad-3A locus, each of ncrev1 and ncrev7 mutants showed lower induced-mutability than the wild-type. Expression of ncrev1 and ncrev7 was found to be UV-inducible like the case of upr-1. Genetic analyses showed that the ncrev7 was identical to mus-26, which belongs to the upr-1 epistasis group, and that the ncrev1 was a newly identified DNA repair gene and designated as mus-42. Interestingly, all three mutants have a normal CPD photolyase gene, however, they showed a partial photoreactivation defect (PPD) phenotype, not completely defective but inefficient in photoreactivation. These results suggest that N. crassa REV homolog genes function in DNA repair and UV mutagenesis through the bypass of (6-4) photoproducts.2003年03月, DNA repair, 2(3) (3), 337 - 46, 英語, 国際誌[査読有り]
- The upr-1 gene encodes a catalytic subunit of the DNA polymerase zeta which is involved in damage-induced mutagenesis in Neurospora crassa.The upr-1 mutant was one of the first mutagen-sensitive mutants to be isolated in Neurospora crassa. However, the function of the upr-1 gene has not yet been elucidated, although some genetic and biochemical data have been accumulated. In order to clone the upr-1 gene, we performed a chromosome walk from the mat locus, the closest genetic marker to upr-1 for which a molecular probe was available, towards the centromere, and a chromosomal contig of about 300-400 kb was constructed. Some of these clones complemented the temperature sensitivity of the un-16 mutation, which is located between mat and upr-1. The un-16 gene was sequenced, and localized in the MIPS Neurospora crassa genome database. We then searched the regions flanking un-16 for homologs of known DNA repair genes, and found a gene homologous to the REV3 gene of budding yeast. The phenotype of the upr-1 mutant is similar to that of the yeast rev3 mutant. An ncrev3 mutant carrying mutations in the N. crassa REV3 homolog was constructed using the RIP (repeat-induced point mutation) process. The spectrum of mutagen sensitivity of the ncrev3 mutant was similar to that of the upr-1 mutant. Complementation tests between the upr-1 and ncrev3 mutations indicated that the upr-1 gene is in fact identical to the ncrev3 gene. To clarify the role of the upr-1 gene in DNA repair, the frequency of MMS and 4NQO-induced mutations was assayed using the ad-8 reversion test. The upr-1 mutant was about 10 times less sensitive to both chemicals than the wild type. The expression level of the upr-1 gene is increased on exposure to UV irradiation in the uvs-2 and mus-8 mutants, which belong to postreplication repair group, as well as in the wild type. All these results suggest that the product of the upr-1 gene functions in damage-induced mutagenesis and DNA translesion synthesis in N. crassa.2002年05月, Molecular genetics and genomics : MGG, 267(3) (3), 401 - 8, 英語, 国際誌[査読有り]
- Springer Japan, 2016年01月01日, DNA Replication, Recombination, and Repair: Molecular Mechanisms and Pathology, 155 - 174, 英語[査読有り][招待有り]記事・総説・解説・論説等（その他）
- 2015年12月, GENES & GENETIC SYSTEMS, 90(6) (6), 397 - 397, 英語Studies on the de-ubiquitination mechanism for the xeroderma pigmentosum group C protein in UV damage response研究発表ペーパー・要旨（国際会議）
- 2015年04月, DNA REPAIR, 28, 144 - 144, 英語Post-translational modifications coordinating recognition and repair of UV-induced DNA damage研究発表ペーパー・要旨（国際会議）
- 2014年12月, GENES & GENETIC SYSTEMS, 89(6) (6), 312 - 312, 英語Studies on the de-ubiquitylation mechanism of the xeroderma pigmentosum group C protein研究発表ペーパー・要旨（国際会議）
- 2014年08月31日, 日本遺伝学会大会プログラム・予稿集, 86th, 99, 日本語紫外線損傷修復におけるXPCタンパク質の脱ユビキチン化機構の解析
- 2013年12月, GENES & GENETIC SYSTEMS, 88(6) (6), 361 - 361, 英語A novel function of FANCD2 protein in apoptosis signaling研究発表ペーパー・要旨（国際会議）
- 2012年12月, GENES & GENETIC SYSTEMS, 87(6) (6), 386 - 386, 英語Studies on the de-ubiquitylation mechanism of the xeroderma pigmentosum group C protein研究発表ペーパー・要旨（国際会議）
- 2012年08月31日, 日本遺伝学会大会プログラム・予稿集, 84th, 72, 日本語紫外線損傷修復におけるXPCタンパク質の脱ユビキチン化機構の解析
- 2012年, 日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web), 35thゲノム安定維持に関わるcentrin-2の新たな機能
- 2010年02月, GENES & GENETIC SYSTEMS, 85(1) (1), 86 - 86, 英語Genotoxic stress targets Fanconi anemia group D2 protein for fragmentation by the caspase-mediated pathway研究発表ペーパー・要旨（国際会議）
- 2008年12月, BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 377(1) (1), 326 - 326, 英語その他
■ 講演・口頭発表等
- 日本環境変異原ゲノム学会第53回大会, 2024年12月, 日本語脂肪族アルデヒドの代謝異常がゲノム安定性に及ぼす影響[招待有り]口頭発表（招待・特別）
- 第47回日本分子生物学会年会, 2024年11月, 日本語ヌクレオチド除去修復のDNA損傷認識制御におけるヒストン修飾の役割ポスター発表
- 第47回日本分子生物学会年会, 2024年11月, 日本語アルデヒド脱水素酵素ALDH3A2の欠損がゲノム安定性に及ぼす影響ポスター発表
- 第47回日本分子生物学会年会, 2024年11月, 日本語ヌクレオチド除去修復のDNA損傷認識を制御するクロマチン構造変換機構ポスター発表
- The12th 3R+3C International Symposium, 2024年11月, 英語The involvement of chromatin remodeling factor SMACRAD1 in response to DNA double strand breaksポスター発表
- The12th 3R+3C International Symposium, 2024年11月, 英語Impact of histone modifications on damage recognition process of global genome nucleotide excision repairポスター発表
- 日本放射線影響学会第67回大会, 2024年09月, 日本語ヌクレオチド除去修復の損傷認識制御におけるヒストン修飾の役割口頭発表（一般）
- 第41回染色体ワークショップ・第22回核ダイナミクス研究会, 2024年01月, 日本語損傷クロマチン基質を用いたヌクレオチド除去修復制御機構の生化学的解析ポスター発表
- 第41回染色体ワークショップ・第22回核ダイナミクス研究会, 2024年01月, 日本語ヌクレオチド除去修復の損傷監視制御におけるヒストン修飾の役割口頭発表（一般）
- 第46回日本分子生物学会年会, 2023年12月, 日本語ヌクレオチド除去修復のDNA損傷認識制御におけるヒストンH3K9メチル化修飾の役割ポスター発表
- 第46回日本分子生物学会年会, 2023年12月, 日本語紫外線誘発DNA損傷に対する細胞応答におけるクロマチンリモデリング因⼦SMARCAD1の関与ポスター発表
- 第46回日本分子生物学会年会, 2023年12月, 日本語DNAポリメラーゼ‧イータの発現調節における脱ユビキチン化酵素USP11の関与ポスター発表
- 第46回日本分子生物学会年会, 2023年12月, 日本語ゲノム全体を対象としたヌクレオチド除去修復の損傷認識を制御するクロマチン動態口頭発表（一般）
- 第46回日本分子生物学会年会, 2023年12月, 日本語ヒストン翻訳後修飾を介したXPCタンパク質の核内局在制御ポスター発表
- 第46回日本分子生物学会年会, 2023年12月, 日本語ヌクレオチド除去修復のDNA損傷認識を制御するクロマチン構造変換機構ポスター発表
- 日本環境変異原ゲノム学会第52回大会, 2023年11月, 日本語脂肪族アルデヒド脱水素酵素の欠損により生じる細胞毒性の解析ポスター発表
- 日本環境変異原ゲノム学会第52回大会, 2023年11月, 日本語脂肪族アルデヒド脱水素酵素のゲノム安定性維持における影響口頭発表（一般）
- 第45回日本分子生物学会年会, 2022年11月, 日本語脂質代謝制御におけるファンコニ貧血タンパク質の機能解析ポスター発表
- 第45回日本分子生物学会年会, 2022年11月, 日本語ヌクレオチド除去修復におけるDNA損傷認識を制御するクロマチン構造変換因子複合体ポスター発表
- 第45回日本分子生物学会年会（幕張）ワークショップ, 2022年11月, 日本語脂質代謝制御におけるファンコニ貧血タンパク質の機能解析口頭発表（一般）
- 日本放射線影響学会第65回大会, 2022年09月, 日本語ヌクレオチド除去修復における紫外線誘発DNA損傷の効率的な認識に寄与するヒストン修飾口頭発表（一般）
- 第39回染色体ワークショップ・第20回核ダイナミクス研究会, 2021年12月, 日本語色素性乾皮症C群タンパク質によるDNA損傷認識を制御するクロマチン動態ポスター発表
- 第39回染色体ワークショップ・第20回核ダイナミクス研究会, 2021年12月, 日本語ヒストン脱アセチル化はヌクレオチド除去修復におけるDNA損傷認識を制御するポスター発表
- 第44回日本分子生物学会年会, 2021年12月, 日本語ヒストン脱アセチル化はヌクレオチド除去修復におけるDNA損傷認識を制御するポスター発表
- 第44回日本分子生物学会年会, 2021年12月, 日本語脱ユビキチン化酵素による損傷乗り越え合成の制御機構の解析ポスター発表
- 第44回日本分子生物学会年会, 2021年12月, 日本語ファンコニ貧血タンパク質の脂質代謝における機能解析ポスター発表
- 第44回日本分子生物学会年会, 2021年12月, 日本語色素性乾皮症C群タンパク質によるDNA損傷認識を制御するクロマチン動態ポスター発表
- 第94回日本生化学会大会, 2021年11月, 日本語ヌクレオチド除去修復におけるDNA損傷認識を制御するクロマチンダイナミクス口頭発表（一般）
- 日本環境変異原学会第49回大会, 2020年11月, 日本語脂質代謝におけるファンコニ貧血タンパク質の機能解析口頭発表（一般）
- 第42回日本分子生物学会年会, 日本語RNAを介したヌクレオチド除去修復制御機構の解析ポスター発表
- 第42回日本分子生物学会年会, 日本語脂質代謝に応答したファンコニ貧血タンパク質のダイナミクスポスター発表
- 第42回日本分子生物学会年会, 日本語ファンコニ貧血タンパク質FANCD2と脂質代謝関連因子の機能的連関の解 析ポスター発表
- 第42回日本分子生物学会年会, 日本語DNAポリメラーゼ・イータと脱ユビキチン化酵素の相互作用の解析ポスター発表
- 第42回日本分子生物学会年会, 日本語TLSポリメラーゼの損傷部位への導入過程を生細胞イメージングにより解 析する試みポスター発表
- 第42回日本分子生物学会年会, 日本語XPCタンパク質によるDNA損傷認識の制御とヒストン修飾の役割ポスター発表
- 第42回日本分子生物学会年会, 日本語ヌクレオチド除去修復の損傷認識を制御するクロマチン構造変換因子の探 索ポスター発表
- 第3回オルガネラ・ゾーン研究会, 日本語核内－細胞質における脂肪滴のダイナミクス口頭発表（一般）
- 6th Asian Congress on Environmental Mutagens (ACEM) and 48th Annual Meeting of the Japanese Environmental Mutagen Society (JEMS), 英語Chromatin dynamics regulating DNA lesion recognition in nucleotide excision repair口頭発表（一般）
- サイエンスフロンティア研究発表会, 2019年10月, 日本語TLSポリメラーゼの生細胞イメージングとその定量解析への取り組みポスター発表
- 2019 Fanconi anemia research fund 31st scientific symposium, 英語Dynamics of FANCD2 in response to lipid metabolism.ポスター発表
- 日本環境変異原学会第47回大会, 2018年11月, 日本語, 京都, 国内会議脂肪族アルデヒド代謝におけるファンコニ貧血タンパク質の機能解析口頭発表（一般）
- 第41回日本分子生物学会年会, 2018年11月, 日本語, 横浜, 国内会議ファンコニ貧血タンパク質FANCD2と脂質代謝関連因子の相互作用解析ポスター発表
- 第41回日本分子生物学会年会, 2018年11月, 日本語, 横浜, 国内会議XPCタンパク質によるDNA損傷認識の制御におけるヒストン修飾の役割ポスター発表
- 第91回生化学会大会, 2018年09月, 日本語, 京都, 国内会議クロマチン構造を介したヌクレオチド除去修復の高次制御機構口頭発表（一般）
- 日本遺伝学会第90回大会, 2018年09月, 日本語, 奈良, 国内会議Functional impact of ubiquitin-proteasome system on UV-induced DNA damage response and repair口頭発表（一般）
- 日本環境変異原学会公開シンポジウム, 2018年06月, 日本語, 東京, 国内会議メタボリックDNA損傷を抑制する新規メカニズムの可能性について[招待有り]シンポジウム・ワークショップパネル（指名）
- 2017年度生命科学系学会合同年次大会, 2017年12月, 日本語, 神戸国際会議場, 国内会議ヌクレオチド除去修復の開始を制御するクロマチン構造の役割口頭発表（一般）
- 日本環境変異原学会第46回大会, 2017年11月, 日本語, 一橋大学 一橋講堂, 国内会議脂質アルデヒド代謝におけるファンコニ貧血タンパク質の機能解析ポスター発表
- 第24回DNA複製・組換え・修復ワークショップ, 2017年11月, 日本語, 長良川国際会議場, 国内会議ユビキチン-プロテアソーム系による紫外線誘発DNA損傷応答制御口頭発表（一般）
- 第24回DNA複製・組換え・修復ワークショップ, 2017年11月, 日本語, 長良川国際会議場, 国内会議ヌクレオチド除去修復の開始を制御するクロマチン構造の役割口頭発表（一般）
- 2017 FA Scientific Symposium, 2017年09月, 英語, Grand Hyatt Atlanta in Buckhead/Atlanta USA, 国際会議Fatty aldehyde dehydrogenase as a novel binding partner of FANCD2[招待有り]口頭発表（招待・特別）
- 第39回日本分子生物学会年会（MBSJ2016）, 2016年11月, 日本語, 日本分子生物学会, 横浜, 国内会議タンパク質分解系による紫外線誘発DNA損傷応答制御ポスター発表
- The 10th 3R Symposium, 2016年11月, 英語, The 10th 3R Symposium Organizing Committee, Matsue, Shimane, Japan, 国際会議Functional impact of ubiquitin-proteasome system on UV-induced DNA damage response and repairポスター発表
- 第39回日本分子生物学会年会（MBSJ2016）, 2016年11月, 日本語, 日本分子生物学会, 横浜, 国内会議FANCD2新規相互作用因子の探索と機能解析口頭発表（一般）
- 第39回日本分子生物学会年会（MBSJ2016）, 2016年11月, 日本語, 日本分子生物学会, 横浜, 国内会議DNA損傷認識を制御するクロマチン構造動態ポスター発表
- 第89回日本生化学会大会, 2016年09月, 日本語, 日本分子生物学会, 仙台, 国内会議ヌクレオチド除去修復のDNA損傷認識とその制御の分子基盤口頭発表（一般）
- Conference on Responses to DNA Damage: from Molecule to Disease, 2016年04月, 英語, Egmond aan Zee, The Netherlands, 国際会議Dynamics of chromatin structure regulating nucleotide excision repairポスター発表
- 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会(BMB2015), 2015年12月, 日本語, 日本分子生物学会, 神戸, 国内会議ヌクレオチド除去修復を制御するクロマチン構造動態の解析ポスター発表
- 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会(BMB2015), 2015年12月, 日本語, 日本分子生物学会, 神戸, 国内会議タンパク質分解系による紫外線損傷応答制御口頭発表（一般）
- 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会(BMB2015), 2015年12月, 日本語, 日本分子生物学会, 神戸, 国内会議ゲノム損傷応答におけるp53とDDB2の機能連関ポスター発表
- 第23回DNA複製・組換え・修復ワークショップ, 2015年10月, 日本語, DNA複製・組換え・修復ワークショップ研究会, 焼津, 国内会議ユビキチンープロテアソーム系による紫外線誘発DNA損傷応答制御口頭発表（一般）
- 日本遺伝学会第87回大会, 2015年09月, 日本語, 日本遺伝学会, 仙台, 国内会議紫外線損傷修復におけるXPCタンパク質の脱ユビキチン化制御機構の解析口頭発表（一般）
- 15th International Congress of Radiation Research, 2015年05月, 英語, ICRR, 京都, 国際会議Molecular mechanism of DNA damage recognition in mammalian nucleotide excision repair.口頭発表（一般）
- 日本薬学会第135年会, 2015年03月, 日本語, 神戸学院大学, 国内会議ヌクレオチド除去修復の制御に関わるクロマチン構造動態口頭発表（一般）
- 第37回日本分子生物学会年会, 2014年11月, 日本語, パシフィコ横浜, 国内会議翻訳後修飾を介した色素性乾皮症遺伝子産物の機能制御口頭発表（一般）
- 第37回日本分子生物学会年会, 2014年11月, 日本語, パシフィコ横浜, 国内会議ゲノム損傷応答におけるGadd45αの機能解析ポスター発表
- The 9th 3R Symposium Together with National Instituite of Genetics 2014 International Symposium, 2014年11月, 英語, 御殿場高原ホテル, 国際会議Studies on the de-ubiquitination mechanism of the xeroderma pigmentosum group C proteinポスター発表
- 第37回日本分子生物学会年会, 2014年11月, 日本語, パシフィコ横浜, 国内会議DNA損傷応答におけるDDB2の翻訳後修飾の機能解析ポスター発表
- 第37回日本分子生物学会年会, 2014年11月, 日本語, パシフィコ横浜, 国内会議DNA修復・損傷応答におけるクロマチン構造ダイナミクスの解析ポスター発表
- 日本遺伝学会第86回大会, 2014年09月, 日本語, 長浜バイオ大学, 国内会議紫外線損傷修復におけるXPCタンパク質の脱ユビキチン化機構の解析ポスター発表
- International Symposium on Xeroderma Pigmentosum and Related Diseases, 2014年03月, 英語, Kobe, Japan, 国際会議Roles for post-translational protein modifications in regulation of DNA damage recognition for mammalian nucleotide excision repair口頭発表（一般）
- International Symposium on Xeroderma Pigmentosum and Related Diseases, 2014年03月, 英語, Kobe, Japan, 国際会議Molecular analysis of DNA repair defects in cells from Japanese patients with xeroderma pigmentosum Group Dポスター発表
- International Symposium on Xeroderma Pigmentosum and related diseases, 2014年03月, 英語, Kobe, 国際会議A child case of xeroderma pigmentosum group D.ポスター発表
- 第36回日本分子生物学会年会, 2013年12月, 日本語, 神戸, 国内会議ヌクレオチド除去修復の損傷認識に関わるクロマチン構造制御ポスター発表
- 第36回日本分子生物学会年会, 2013年12月, 日本語, 神戸, 国内会議FANCD2タンパク質はアポトーシスを抑制的に制御する口頭発表（一般）
- 厚生労働省科学研究費「神経皮膚症候群に関する調査研究班」平成25年度総会, 2013年12月, 日本語, 神経皮膚症候群に関する調査研究班, 東京, 国内会議DNA修復異常を伴う光線過敏症患者の分子細胞生物学的解析その他
- 第31回染色体ワークショップ・第12回核ダイナミクス研究会, 2013年11月, 日本語, 箱根, 国内会議ファンコニ貧血症タンパク質FANCD2によるアポトーシス制御機構口頭発表（一般）
- 第22回DNA複製・組換え・修復ワークショップ, 2013年11月, 日本語, 仙台, 国内会議ファンコニ貧血症タンパク質FANCD2によるアポトーシス制御機構ポスター発表
- International Symposium on Transcription and Metabolism, 2013年11月, 英語, Awaji, Japan, 国際会議Functional interactions of DNA damage repair with transcriptional and epigenetic regulation口頭発表（一般）
- International Symposium on Transcription and Metabolism, 2013年11月, 英語, Awaji, Japan, 国際会議Chromatin structure regulating DNA damage recognition in nucleotide excision repair口頭発表（一般）
- 日本放射線影響学会第56回大会, 2013年10月, 日本語, 青森, 国内会議紫外線誘発DNA損傷の修復機構におけるSUMO化修飾の役割口頭発表（一般）
- 25th Annual Fanconi Anemia Research Fund Scientific Symposium, 2013年10月, 英語, Houston, Texas, 国際会議FANCD2 in chromatin anchors CtIP and regulates DNA end resection during crosslink repair.口頭発表（一般）
- 第22回日本Cell Death学会学術集会, 2013年07月, 日本語, 京都, 国内会議FANCD2はDNA修復に関わる機能とは独立してTNFα/TNFR1を介したアポトーシス機構を負に制御している口頭発表（一般）
- 日本遺伝学会第85回大会, 2013年, 日本語, 横浜, 国内会議FANCD2遺伝子産物はDNA修復とは独立したアポトーシス抑制機能を有する口頭発表（一般）
- 第30回染色体ワークショップ, 2012年12月, 日本語, 淡路, 国内会議FANCD2 タンパク質はアポトーシスを抑制的に制御するシンポジウム・ワークショップパネル（公募）
- 第35回日本分子生物学会年会, 2012年12月, 日本語, 日本分子生物学会, 福岡, 国内会議A novel function of FANCD2 protein in apoptosis signaling (2ST2-026)ポスター発表
- 第35回日本分子生物学会, 2012年12月, 日本語, 福岡, 国内会議A novel function of centrin-2 involved in maintenance of genomic stability.口頭発表（一般）
- The 8th 3R Symposium (International Symposium on DNA Replication, Recombination and Repair), 2012年11月, 英語, Awaji, 国際会議Genotoxic stress induces caspase-mediated cleavage of the FANCD2 protein.シンポジウム・ワークショップパネル（公募）
- The 8th 3R Symposium (International Symposium on DNA Replication, Recombination and Repair), 2012年11月, 英語, Awaji, 国際会議DNA repair synthesis defect in xeroderma pigmentosum group D cells.シンポジウム・ワークショップパネル（公募）
- 日本遺伝学会第84回大会, 2012年09月, 日本語, 福岡, 国内会議紫外線損傷修復におけるXPCタンパク質の脱ユビキチン化機構の解析口頭発表（一般）
- 第29回染色体ワークショップ, 2012年01月, 日本語, 仙台, 国内会議DNA損傷ストレスに伴うFANCD2タンパク質のカスパーゼ依存的切断口頭発表（一般）
- 第34回日本分子生物学会年会, 2011年12月, 日本語, 日本分子生物学会, 横浜, 国内会議Genotoxic stress induces caspase-mediated cleavage of the FANCD2 protein口頭発表（一般）
- 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会, 2010年12月, 日本語, 日本分子生物学会, 神戸ポートアイランド, 国内会議DNA損傷ストレスに伴うFANCD2タンパク質のカスパーゼ依存的切断口頭発表（一般）
- The 7th 3R Symposium (International Symposium on DNA Replication, Recombination and Repair), 2010年10月, 英語, 第7回3Rシンポジウム実行委員会, 富山国際会議場, 国内会議Roles for centrin-2 in DNA damage recognition for global genome nucleotide excision repair口頭発表（一般）
- The 7th 3R Symposium (International Symposium on DNA Replication, Recombination and Repair), 2010年10月, 英語, 第7回3Rシンポジウム実行委員会, 富山, 国内会議Genotoxic stress induces caspase-mediated cleavage of the FANCD2 proteinポスター発表
- 第32回日本分子生物学会年会, 2009年12月, 日本語, 日本分子生物学会, パシフィコ横浜, 国内会議Genotoxic stress targets Fanconi anemia group D2 protein for fragmentation by the caspase-mediated pathwayポスター発表
- 日本遺伝学会第81回大会, 2009年09月, 日本語, 日本遺伝学会, 松本, 国内会議DNA損傷に伴うFANCD2(FA-D2)タンパク質のcaspase依存的切断口頭発表（一般）
- BMB2008 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会, 2008年12月, 日本語, 神戸, 国内会議BRCA2変異卵巣癌細胞における第二のBRCA2変異は機能的BRCA2を復活させ、抗癌剤に対する耐性の原因となる口頭発表（一般）
- 国立遺伝学研究所研究集会「ユビキチン・SUMOによるDNA複製およびDNA修復系の制御」, 2008年10月, 日本語, 三島, 国内会議BRCA2変異卵巣癌細胞における第二のBRCA2変異は機能的BRCA2を復活させ、抗癌剤に対する耐性の原因となる口頭発表（一般）
- 日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 基盤研究(C), 神戸大学, 2020年04月01日 - 2023年03月31日ファンコニ貧血における脂肪族アルデヒド代謝の影響申請者はファンコニ貧血の責任遺伝子産物（FAタンパク質）の1つであるFANCD2タンパク質と脂質代謝に関与する酵素の1つが相互作用することを質量分析によって見出した。当該年度においては、免疫沈降等により、それらの相互作用が外部からのDNA損傷ストレスに依存せず比較的安定的であることが明らかとなった。また、前年度に樹立した脂質代謝関連遺伝子のノックアウト細胞株を用いて、その影響について解析を行なった。具体的には、1）脂質代謝因子のノックアウトによって細胞増殖に遅延が見られたが、2）DNA損傷に応答したFANCD2のモノユビキチン化には異常は見られなかった。しかし、3）ヒストンバリアントH2AXのリン酸化（DNA損傷マーカーとして知られる）の顕著な減弱が見出された。本研究課題で着目している脂質代謝関連因子はDNA損傷応答・修復への関与は全く報告されておらず、特に3）の結果は脂質代謝制御とDNA損傷のシグナル伝達の新たな機能的連関を示唆する成果と言える。今後より詳細にこれらのシグナル伝達経路を解析するため、樹立したノックアウト細胞に野生型、または変異導入によって酵素活性を欠失した変異型を安定発現した細胞をすでに樹立済みである。 また、申請者はFANCD2遺伝子のノックアウトによって脂質代謝制御に異常が見られることを前年度に明らかにしたが、同様の脂質代謝異常が他のFAタンパク質の発現抑制によっても引き起こされることが新たに判明した。これらの結果はFANCD2のみならず、他のFAタンパク質においても脂質代謝制御に関与する可能性を示唆しており、ファンコニ貧血患者において見られる脂質代謝異常の病態との関連性が期待される。
- 学術研究助成基金助成金／基盤研究(C), 2017年04月 - 2020年03月, 研究代表者競争的資金
- 日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 新学術領域研究(研究領域提案型), 神戸大学, 2011年04月01日 - 2016年03月31日ゲノム配列情報とエピゲノム情報の維持・変異のクロスレギュレーションヌクレオチド除去修復におけるDNA損傷認識因子の細胞内局在制御に、ヘテロクロマチン様構造の形成が関わっている可能性を見出した。細胞のDNA損傷応答を制御するDNA修復と転写のクロストーク因子として重要なDDB2タンパク質の機能制御に関わるさまざまな翻訳後修飾（ユビキチン化、SUMO化、アセチル化等）の役割を明らかにした。また、自然突然変異の抑制と能動的DNA脱メチル化に関与する塩基除去修復酵素チミンDNAグリコシラーゼ（TDG）のタンパク質安定性を制御する分子機構を解明するとともに、TDGが色素性乾皮症C群タンパク質を介してヌクレオチド除去修復機構と機能的に相互作用することを示した。
- 学術研究助成基金助成金／若手研究(B), 2014年04月 - 2016年03月, 研究代表者競争的資金
- 日本学術振興会, 科学研究費補助金／若手研究(A), 若手研究(A), 神戸大学, 2010年 - 2012年, 研究代表者稀な劣性遺伝疾患であるファンコニ貧血の原因遺伝子産物の一つである FANCD2は、DNA損傷(特に DNA鎖間架橋)の細胞応答及び修復に重要な機能を持つことが以前より報告されていた。本研究課題では、アポトーシスを誘導するような重度の DNA損傷に応答して、FANCD2がカスパーゼ3依存的に複数個所で切断されることを新たに見出した。また、それら切断部位の全てを特定し、それらの部位の全てに変異を導入することでカスパーゼによる切断に対して耐性を示す非切断型 FANCD2を安定に発現する細胞を、FANCD2欠損細胞を親株として樹立した。非切断型FANCD2は 4ヶ所に変異が導入されているにも関わらず、DNA架橋剤に対して野生型 FANCD2発現細胞と同等の耐性を示した。一方、外因性 DNA損傷非存在下でのアポトーシス誘導系においては、野生型 FANCD2発現細胞のみが耐性を示し、非切断型 FANCD2発現細胞は、親株である FANCD2欠損細胞と同程度の高い感受性を示すことを見出した。これらの研究成果は、FANCD2がこれまで報告されているような DNA損傷応答とは独立した機構として、アポトーシスを負に制御している可能性を示唆している。競争的資金