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辻田 和也バイオシグナル総合研究センター准教授
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- Elsevier BV, 2023年04月, Current Opinion in Cell Biology, 81, 102173 - 102173研究論文（学術雑誌）
- The role of plasma membrane (PM) tension in cell dynamics has gained increasing interest in recent years to understand the mechanism by which individual cells regulate their dynamic behavior. Membrane-to-cortex attachment (MCA) is a component of apparent PM tension, and its assembly and disassembly determine the direction of cell motility, controlling the driving forces of migration. There is also evidence that membrane tension plays a role in malignant cancer cell metastasis and stem cell differentiation. Here, we review recent important discoveries that explore the role of membrane tension in the regulation of diverse cellular processes, and discuss the mechanisms of cell dynamics regulated by this physical parameter.2023年04月, Current opinion in cell biology, 81, 102173 - 102173, 英語, 国際誌研究論文（学術雑誌）
- Angiogenesis is regulated in coordinated fashion by chemical and mechanical cues acting on endothelial cells (ECs). However, the mechanobiological mechanisms of angiogenesis remain unknown. Herein, we demonstrate a crucial role of blood flow-driven intraluminal pressure (IP) in regulating wound angiogenesis. During wound angiogenesis, blood flow-driven IP loading inhibits elongation of injured blood vessels located at sites upstream from blood flow, while downstream injured vessels actively elongate. In downstream injured vessels, F-BAR proteins, TOCA1 and CIP4, localize at leading edge of ECs to promote N-WASP-dependent Arp2/3 complex-mediated actin polymerization and front-rear polarization for vessel elongation. In contrast, IP loading expands upstream injured vessels and stretches ECs, preventing leading edge localization of TOCA1 and CIP4 to inhibit directed EC migration and vessel elongation. These data indicate that the TOCA family of F-BAR proteins are key actin regulatory proteins required for directed EC migration and sense mechanical cell stretching to regulate wound angiogenesis.2022年05月, Nature communications, 13(1) (1), 2594 - 2594, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- Epithelial cells provide cell-cell adhesion that is essential to maintain the integrity of multicellular organisms. Epithelial cell-characterizing proteins, such as epithelial junctional proteins and transcription factors are well defined. However, the role of lipids in epithelial characterization remains poorly understood. Here we show that the phospholipid phosphatidylinositol (4,5)-bisphosphate [PI(4,5)P2] is enriched in the plasma membrane (PM) of epithelial cells. Epithelial cells lose their characteristics upon depletion of PM PI(4,5)P2, and synthesis of PI(4,5)P2 in the PM results in the development of epithelial-like morphology in osteosarcoma cells. PM localization of PARD3 is impaired by depletion of PM PI(4,5)P2 in epithelial cells, whereas expression of the PM-targeting exocyst-docking region of PARD3 induces osteosarcoma cells to show epithelial-like morphological changes, suggesting that PI(4,5)P2 regulates epithelial characteristics by recruiting PARD3 to the PM. These results indicate that a high level of PM PI(4,5)P2 plays a crucial role in the maintenance of epithelial characteristics.2022年05月, Nature communications, 13(1) (1), 2347 - 2347, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- Malignancy is associated with changes in cell mechanics that contribute to extensive cell deformation required for metastatic dissemination. We hypothesized that the cell-intrinsic physical factors that maintain epithelial cell mechanics could function as tumor suppressors. Here we show, using optical tweezers, genetic interference, mechanical perturbations, and in vivo studies, that epithelial cells maintain higher plasma membrane (PM) tension than their metastatic counterparts and that high PM tension potently inhibits cancer cell migration and invasion by counteracting membrane curvature sensing/generating BAR family proteins. This tensional homeostasis is achieved by membrane-to-cortex attachment (MCA) regulated by ERM proteins, whose disruption spontaneously transforms epithelial cells into a mesenchymal migratory phenotype powered by BAR proteins. Consistently, the forced expression of epithelial-mesenchymal transition (EMT)-inducing transcription factors results in decreased PM tension. In metastatic cells, increasing PM tension by manipulating MCA is sufficient to suppress both mesenchymal and amoeboid 3D migration, tumor invasion, and metastasis by compromising membrane-mediated mechanosignaling by BAR proteins, thereby uncovering a previously undescribed mechanical tumor suppressor mechanism.2021年10月, Nature communications, 12(1) (1), 5930 - 5930, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- The balance between phosphoinositides distributed at specific sites in the plasma membrane causes polarized actin polymerization. Oncogenic transformations affect this balance by regulating phosphoinositide 3-kinase (PI3K) and phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10 (PTEN), causing metastatic behavior in cancer cells. Here, we show that the PTEN tumor suppressor gene is required for epithelial cancer cell invasion. Loss of PTEN in Ras-transformed MDCK cells suppressed their migratory phenotype in collagen gel and invasion through Matrigel. Rescue experiments showed a requirement for the C2 domain-mediated membrane recruitment of PTEN, which is typically observed at the rear side of invading cancer cells. These findings support the role of PTEN in suppression of unwanted leading edges necessary for efficient migration of epithelial cancer cells.Wiley, 2021年05月, FEBS Letters, 595(9) (9), 1303 - 1312, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- Oncogenic transformation enables cells to behave differently from their neighboring normal cells. Both cancer and normal cells recognize each other, often promoting the extrusion of the former from the epithelial cell layer. Here, we show that RasV12-transformed normal rat kidney 52E (NRK-52E) cells are extruded towards the basal side of the surrounding normal cells, which is concomitant with enhanced motility. The active migration of the basally extruded RasV12 cells is observed when surrounded by normal cells, indicating a non-cell-autonomous mechanism. Furthermore, specific inhibitor treatment and knockdown experiments elucidate the roles of PI3K and myosin IIA in the basal extrusion of Ras cells. Our findings reveal a new aspect of cancer cell invasion mediated by functional interactions with surrounding non-transformed cells.Elsevier BV, 2021年03月, Biochemical and Biophysical Research Communications, 543, 15 - 22, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- Ubiquitinated membrane proteins such as epidermal growth factor receptor (EGFR) are delivered to early endosomes and then sorted to lysosomes via multivesicular bodies (MVBs) for degradation. The regulatory mechanism underlying formation of intralumenal vesicles en route to generation of MVBs is not fully understood. In this study, we found that SH3YL1, a phosphoinositide-binding protein, had a vesicular localization pattern overlapping with internalized EGF in endosomes in the degradative pathway. Deficiency of SH3YL1 prevents EGF trafficking from early to late endosomes and inhibits degradation of EGFR. Moreover, we show that SH3YL1 mediates EGFR sorting into MVBs in a manner dependent on its C-terminal SH3 domain, which is necessary for the interaction with an ESCRT-I component, Vps37B. Taken together, our observations reveal an indispensable role of SH3YL1 in MVB sorting and EGFR degradation mediated by ESCRT complexes.2019年09月, Journal of Cell Science, 132(19) (19), 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- Tension in cell membranes is closely related to various cellular events, including cell movement and morphogenesis. Therefore, modulation of membrane tension can be a new approach for manipulating cellular events. Here, we show that an amphipathic peptide derived from the influenza M2 protein (M2[45-62]) yields lamellipodia at multiple sites in the cell. Effect of M2[45-62] on cell membrane tension was evaluated by optical tweezer. The membrane tension sensor protein FBP17 was involved in M2[45-62]-driven lamellipodium formation. Lysine-to-arginine substitution in M2[45-62] further enhanced its activity of lamellipodium formation. M2[45-62] had an ability to reduce cell motility, evaluated by scratch wound migration and transwell migration assays. An increase in neurite outgrowth was also observed after treatment with M2[45-62]. The above results suggest the potential of M2[45-62] to modulate cell movement and morphology by modulating cell membrane tension.2019年, Communications Biology, 2, 243 - 243, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- In order for the cell to function well within a multicellular system, the mechanical properties of the plasma membrane need to meet two different requirements: cell shape maintenance and rearrangement. To achieve these goals, phosphoinositides play key roles in the regulation of the cortical actin cytoskeleton. PI(4,5)P₂is the most abundant phosphoinositide species in the plasma membrane. It maintains cell shape by linking the actin cortex to the membrane via interactions with Ezrin/Radixin/Moesin (ERM) proteins and class I myosins. Although the role of D3-phosphoinositides, such as PI(3,4,5)P₃, in actin-driven cell migration has been a subject of controversy, it becomes evident that the dynamic turnover of the phosphoinositide by the action of metabolizing enzymes, such as 5-phosphatases, is necessary. Recent studies have revealed an important role of PI(3,4)P₂in podosome/invadopodia formation, shedding new light on the actin-based organization of membrane structures regulated by phosphoinositide signaling. This article is part of a Special Issue entitled Phosphoinositides.2015年06月, Biochimica et biophysica acta, 1851(6) (6), 824 - 31, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- 2015年06月, Nature Cell Biology, 17(6) (6), 749 - +, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- 2013年05月, Journal of Cell Science, 126(10) (10), 2267 - 2278, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- 2013年01月, LANGMUIR, 29(1) (1), 328 - 336, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- 2012年07月, Molecular Biology of the Cell, 23(13) (13), 2481 - 2489, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- 2011年08月, Genes to Cells, 16(8) (8), 868 - 878, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- 2011年05月, Journal of Cell Biology, 193(5) (5), 901 - 916, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- 2010年12月, Science, 330(6010) (6010), 1536 - 1540, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- 2010年02月, Journal of Biological Chemistry, 285(9) (9), 6781 - 6789, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- 2009年09月, Science Signaling, 2(87) (87), ra52, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- SGIP1alpha is an endocytic protein that directly interacts with phospholipids and Eps15.SGIP1 has been shown to be an endophilin-interacting protein that regulates energy balance, but its function is not fully understood. Here, we identified its splicing variant of SGIP1 and named it SGIP1alpha. SGIP1alpha bound to phosphatidylserine and phosphoinositides and deformed the plasma membrane and liposomes into narrow tubules, suggesting the involvement in vesicle formation during endocytosis. SGIP1alpha furthermore bound to Eps15, an important adaptor protein of clathrin-mediated endocytic machinery. SGIP1alpha was colocalized with Eps15 and the AP-2 complex. Upon epidermal growth factor (EGF) stimulation, SGIP1alpha was colocalized with EGF at the plasma membrane, indicating the localization of SGIP1alpha at clathrin-coated pits/vesicles. SGIP1alpha overexpression reduced transferrin and EGF endocytosis. SGIP1alpha knockdown reduced transferrin endocytosis but not EGF endocytosis; this difference may be due to the presence of redundant pathways in EGF endocytosis. These results suggest that SGIP1alpha plays an essential role in clathrin-mediated endocytosis by interacting with phospholipids and Eps15.2009年09月, Journal of Biological Chemistry, 282(36) (36), 26481 - 9, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- 2007年05月, Cell, 129(4) (4), 761 - 772, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- 2006年08月, ANALYTICAL BIOCHEMISTRY, 355(1) (1), 8 - 18, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- 2006年04月, Journal of Biochemistry, 139(4) (4), 663 - 670, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- 2006年01月, Journal of Cell Biology, 172(2) (2), 269 - 279, 英語, 国際誌Coordination between the actin cytoskeleton and membrane deformation by a novel membrane tubulation domain of PCH proteins is involved in endocytosis[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- 2004年04月, Journal of Biological Chemistry, 279(14) (14), 13817 - 13824, 英語, 国際誌[査読有り]研究論文（学術雑誌）
- 2021年, 日本細胞生物学会大会(Web), 73rd膜曲率誘導タンパク質による細胞膜張力の制御機構
- 2021年, 日本生化学会大会(Web), 94thDA-Rafは細胞膜と活性化Rasに結合することによりRas-ERK経路の全体的抑制因子として機能する
- 2020年, 日本薬学会年会要旨集(CD-ROM), 140th【がん細胞運動】細胞膜張力と膜曲率誘導タンパク質によるがん細胞運動の制御
- (一社)日本細胞生物学会, 2017年05月, 日本細胞生物学会大会講演要旨集, 69回, 134 - 134, 日本語DA-Rafはリン脂質とRasの両方に結合することでRas-ERKカスケードを抑制する
- 日本発生生物学会・日本細胞生物学会, 2007年05月, 日本発生生物学会・日本細胞生物学会合同大会要旨集, 40回・59回, 15 - 15, 英語PI3Kおよび関連シグナル伝達分子の機能 癌細胞におけるD3-ホスホイノシチドの定量化と視覚化のためのホスホイノシチド結合ドメインの利用(Use of phosphoinositide-binding domains for the quantification and visualization of D3-phosphoinositides in cancer cells)
- (公社)日本薬理学会, 2007年02月, 日本薬理学雑誌, 129(2) (2), 42P - 42P, 日本語SGIP1αによる膜輸送の制御
- ConBio2017, 2017年12月, 日本語, 日本分子生物学会・日本生化学会, 神戸, 国内会議細胞膜張力の恒常性制御機構[招待有り]口頭発表（招待・特別）
- 第55回生物物理学会シンポジウム, 2017年09月, 英語, 日本生物物理学会, 熊本, 国内会議Role of plasma membrane tension in cell migration and invasion[招待有り]口頭発表（招待・特別）
- メカノバイオロジー機構の解明による革新的医療機器及び医療技術の創出 平成27年度キックオフミーティング, 2016年02月, 日本語, AMED, 東京, 国内会議癌細胞の浸潤・転移を司る細胞膜の張力を介したシグナル伝達機構の解明[招待有り]シンポジウム・ワークショップパネル（指名）
- 第88回日本生化学会ワークショップ, 2015年12月, 日本語, 日本生化学会, 神戸, 国内会議リン脂質結合タンパク質を介した細胞膜張力のシグナリング[招待有り]シンポジウム・ワークショップパネル（指名）
- 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会合同大会, 2015年12月, 日本語, 日本生化学会・日本分子生物学会, 神戸, 国内会議Membrane Tension Signaling Mediated by Lipid-binding Proteins口頭発表（一般）
- The26th CDB Meeting, 2015年09月, 英語, 理研CDB, 神戸, 国内会議Feedback regulation between plasma membrane tension and membrane-bending proteins in cell migrationシンポジウム・ワークショップパネル（公募）
- 第67回日本細胞生物学会, 2015年07月, 日本語, 日本細胞生物学会, 東京, 国内会議細胞運動時の極性形成における細胞膜の張力と膜変形タンパク質のフィードバック調節機構シンポジウム・ワークショップパネル（公募）
- 大阪大学微生物病研究所セミナー, 2015年06月, 日本語, 大阪大学, 大阪, 国内会議細胞運動における細胞膜の張力と膜変形タンパク質によるフィードバック制御機構[招待有り]口頭発表（招待・特別）
- 第87回日本生化学会大会, 2014年10月, 日本語, 日本生化学会, 京都, 国内会議F-BARドメインタンパク質による細胞運動の制御口頭発表（一般）
- 第56回日本脂質生化学会, 2014年06月, 日本語, 日本脂質生化学会, 大阪, 国内会議細胞質型チロシンキナーゼFerと生体膜との相互作用の解析口頭発表（一般）
- 第56回日本脂質生化学会, 2014年06月, 日本語, 日本脂質生化学会, 大阪, 国内会議F-BARタンパク質による細胞膜の張力を介した極性形成機構口頭発表（一般）
- 第82回生化学学会, 2009年10月, 日本語, 日本生化学学会, 神戸, 国内会議Proteome of Acidic Phospholipid-binding Proteins: Spatial and Temporal Regulation of Coronin 1A by Phosphoinositides[招待有り]口頭発表（招待・特別）
■ 共同研究・競争的資金等の研究課題
- 日本学術振興会, 科学研究費助成事業 挑戦的研究(萌芽), 挑戦的研究(萌芽), 神戸大学, 2022年06月30日 - 2024年03月31日がん細胞の細胞膜張力を標的とした化合物の探索と治療法への応用
- 日本学術振興会, 科学研究費助成事業 基盤研究(C), 基盤研究(C), 神戸大学, 2019年04月01日 - 2022年03月31日膜張力センサータンパク質による細胞膜張力の恒常性維持機構の解明細胞膜の張力という膜の物理的性質は、細胞膜の変形を伴う細胞運動、エンドサイトーシス、細胞分裂、極性形成等の動的な生命現象を本質的に制御していると考えられ、近年注目されている。しかしながら、細胞が細胞膜の張力を制御する仕組みは未だ不明である。本研究では、我々が膜張力センサーとして働くことを明らかにしたBARタンパク質に着目して、上皮細胞の膜張力の恒常性が維持される分子機構を明らかにすることを目的としている。前年度の研究により、上皮細胞の細胞膜張力の恒常性維持に関与するBARタンパク質Xを同定した。本年度は、このXによる張力制御機構の解明を試みた。先行研究により、細胞膜張力はERMタンパク質を介した細胞膜とアクチン皮層の接着(membrane-cortex attachment; MCA)により制御されることが分かっている。我々はその上流因子であるRhoAが膜張力をポジティブに制御することを明らかにしている。興味深いことに、同定したXはRacに対するRHOGAPドメインを持っている。RacとRhoAはお互い競合するので、XはRacを不活性化することにより、膜張力を制御する可能性が示唆された。光ピンセットを用いた解析によりRacのノックダウンにより、上皮細胞の細胞膜張力が上昇することが分かった。そこで、XのRHOGAPドメインの変異体を作製し、XがRacの活性を抑制することで細胞膜張力を制御しているか、現在解析している。
- 学術研究助成基金助成金／挑戦的萌芽研究, 2016年04月 - 2018年03月, 研究代表者競争的資金
- 国立研究開発法人日本医療研究開発機構, 革新的先端研究開発支援事業ソロタイプ「メカノバイオロジー機構の解明による革新的医療機器及び医療技術の創出」」研究開発領域, 2017年, 研究代表者【AMED】癌細胞の浸潤・転移を司る細胞膜の張力を介したシグナル伝達機構の解明競争的資金
- 日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 基盤研究(S), 神戸大学, 2011年04月01日 - 2016年03月31日ホスホイノシタイドによる細胞ダイナミズムの制御ホスホイノシタイドは生命の根幹に関わる様々な機能を調節する重要な膜脂質である。ホスホイノシタイド結合タンパク質FBP17,PSTPIP2, SH3YL1とARAP1はいずれも、膜の曲率を認識して結合し、膜のかん入、膜ベジクル化などの膜変形を生じた。 PI(3,4,5)P3 5-ホスファターゼ、SKIPは小胞体でGRP78と結合しているが、インスリン刺激を受け膜へ移動しPak1と結合し受容体近くで産生されるPI(3,4,5)P3を時空間特異的に分解、インスリンシグナルを負に制御した。ゴルジ体のSac1 PI4P 4-ホスファターゼはPI4P量を調節して細胞接着を制御し、がん細胞の転移に関与した。
- 学術研究助成基金助成金／基盤研究(C), 2013年04月 - 2016年03月, 研究代表者競争的資金
- 日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 基盤研究(C), 神戸大学, 2012年04月01日 - 2015年03月31日新規膜変形ドメインによるエンドサイトーシスの分子機構新規イノシトールリン脂質結合モジュールSYLFドメインを有する蛋白質ヒトSH3YL1が、EGF受容体のエンドサイトーシスの進行過程に関与することを見出した。試験管内においてSH3YL1は人工小胞膜（リポソーム）に結合するだけでなく、相互に結合、凝集させる活性を持つことが示唆された。膜リン脂質結合に関与するSYLFドメインの新たな正電荷アミノ酸を同定したことから、今後の機能解析への基盤を得ることが出来た。
- 学術研究助成基金助成金／若手研究(B), 2011年, 研究代表者競争的資金
- 科学研究費補助金／若手研究(B), 2008年, 研究代表者競争的資金
研究シーズ
■ 研究シーズ- がんの浸潤・転移における細胞膜張力の役割シーズカテゴリ：ライフサイエンス研究キーワード：細胞膜張力, 光ピンセット, がんの浸潤・転移研究の背景と目的：私たちは、これまでの研究により、細胞膜の張力が細胞運動や細胞の形態変化において重要な役割を果たすことを明らかにしてきました(Nat. Cell Biol. 2015)。細胞運動はがん細胞の浸潤・転移の前提条件です。私たちは、この細胞膜の力学に着目して、物理的視点からがんの浸潤・転移のメカニズムを理解し、がん細胞の物理的性質を標的とした新たながん治療法の開発を目指しています。研究内容：光ピンセットシステムによる細胞膜力学の測定技術を保有しており、1細胞レベルで、細胞膜張力を定量的に解析することができます。本技術を用いて、細胞膜張力を介した浸潤・転移の物理メカニズムの解明を目指しています。細胞膜の張力は、細胞運動のみならず、細胞分裂や幹細胞の分化など、細胞形態の変化を伴うすべての細胞機能において重要な役割を果たすことが明らかになりつつあります。本技術は、このような動的な細胞機能における細胞膜の物理的性質の役割を明らかにするうえで重要なツールとなります。 また、私たちは細胞膜張力を人為的に操作するツールの開発を目指しています。このようなツールは、上記のような細胞膜力学が関与する細胞機能の理解に貢献できると期待されます。
期待される効果や応用分野：本研究により、細胞膜の張力という細胞自体の物理的性質をターゲットとした従来にないがんの治療法、薬の開発につながることが期待されます。関係する業績：Tsujita K, 他, and Itoh T. (2021) Homeostatic membrane tension constrains cancer cell dissemination by counteracting BAR protein assembly. Nat. Commun. 12. 5930
tsujita
people.kobe-u.ac.jp ※左記の「@」は画像ですので、ご利用の際はテキストの「@」を入力してください。
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